經(jīng)尿道銩激光汽化切除術(shù)聯(lián)合高選擇膀胱動脈化療栓塞術(shù)治療高齡、高危浸潤性膀胱癌的臨床研究

李晶磊 馬宇杰 劉會鋒

膀胱癌是泌尿系最常見的腫瘤，其發(fā)病率逐年增高，其中肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)占20%，目前標準的治療方案為根治性全膀胱切除術(shù)+同期淋巴結(jié)清掃，但部分患者為高齡、多次復(fù)發(fā)、合并心、腦、肺多種疾病，無法耐受手術(shù)或無法接受尿流改道，患者保留膀胱的愿望強烈，目前對此類患者的治療較為棘手，治療方法仍處于探索中[1]。我院采用銩激光汽化切除聯(lián)合高選擇性膀胱動脈栓塞治療高齡、高危浸潤性膀胱癌22例，取得良好效果，現(xiàn)報告分析如下。

對象與方法

一、一般資料

選取2014年10月到2018年3月我院收治的45例高齡、高危膀胱癌患者，其中男28例，女17例，年齡63～85歲，平均72.7歲。納入標準：①浸潤性尿路上皮癌，分期為T2～3N0M0；②患者高齡、多次復(fù)發(fā)、多發(fā)膀胱癌或初發(fā)但病理分級較高；③患者合并多種內(nèi)科疾病，體質(zhì)差，難以承受膀胱全切手術(shù)風(fēng)險；④主觀不愿接受膀胱全切或尿流改道者。其中43例患者首發(fā)癥狀為肉眼血尿，25例中、重度貧血。45例患者中18例為多次電切后復(fù)發(fā)膀胱癌，35例合并較嚴重的心腦血管疾病、腎積水、糖尿病等，無法耐受膀胱全切的手術(shù)創(chuàng)傷及并發(fā)癥，13例不愿行膀胱全切，但經(jīng)評估45例患者均可耐受和接受銩激光汽化切除術(shù)。31例為多發(fā)腫瘤，14例單發(fā)，腫瘤直徑1.5～4.5 cm。將45例患者根據(jù)治療方式不同分為A組(觀察組)22例和B組(對照組)23例，所有患者術(shù)前溝通均拒絕或不能耐受根治性膀胱切除術(shù)，要求保留膀胱，均簽署手術(shù)同意書。

二、治療方法

A組(觀察組)：先行選擇性膀胱動脈栓塞化療，每月1次，連續(xù)3個月，首次膀胱動脈化療后1周內(nèi)可行膀胱腫瘤銩激光汽化切除術(shù)，術(shù)后常規(guī)膀胱灌注化療。B組(對照組)：行單純膀胱腫瘤銩激光汽化切除術(shù)，術(shù)后膀胱灌注化療方法同A組。具體方法如下。

1.超選擇性膀胱動脈栓塞化療：采用經(jīng)典的Seldinger方法，患者擺好體位(37°斜位，頭側(cè)15°)，消毒并局麻成功后經(jīng)皮穿刺進入右側(cè)股動脈，先行雙側(cè)髂內(nèi)動脈造影，顯像出膀胱動脈、腫瘤供應(yīng)動脈路線圖，并結(jié)合術(shù)前膀胱鏡探查情況，超選擇性使用2.7F微導(dǎo)管進入膀胱動脈及腫瘤供血動脈，再次行造影顯像，然后將微導(dǎo)管放置動脈入口，緩慢注入卡鉑300～400 mg，阿霉素50～60 mg，注射壓力為2 069 kPa，速率為0.5～1 ml/s，完成后應(yīng)用明膠海綿顆粒栓塞雙側(cè)膀胱動脈及腫瘤供血動脈，并觀察有無返流情況，嚴密監(jiān)測，術(shù)后常規(guī)給予充分水化、利尿、保肝、護胃等藥物。

2.經(jīng)尿道銩激光膀胱腫瘤汽化切除術(shù)：全麻后擺截石位，先應(yīng)用膀胱鏡檢查，了解腫瘤數(shù)目、大小、位置等，切除腫瘤時，先在腫瘤邊緣0.5～1.0 cm環(huán)形標記，然后沿標記線汽化至漿膜層，連同肌層剝離，甚至可以達到膀胱外脂肪，使周圍基底部再次汽化，并止血，小的分散腫瘤，直接汽化，若遇到較大瘤體可分割切除。取出標本，按照部位逐個登記，最后在切除后的病灶基底部再次留取標本。

3.術(shù)后膀胱灌注化療及隨訪方式：兩組患者術(shù)后均常規(guī)行膀胱灌注化療，依據(jù)《中國泌尿外科疾病診斷治療指南(2014版)》，使用鹽酸吡柔比星50 mg/次，1次/周，連續(xù)8次，然后1次/月，共10次。隨訪2年。隨訪方法：每3個月返院行膀胱鏡檢查，準確記錄膀胱內(nèi)情況，另包括盆腔磁共振、尿脫落細胞學(xué)檢查、肺部CT檢查等，以了解膀胱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)及全身情況。

三、觀察指標

1.手術(shù)及術(shù)后相關(guān)指標：術(shù)中出血總量、腫瘤切除時間、術(shù)后尿管留置時間、住院總時間，計算出平均值；其中術(shù)中出血量(ml)=(術(shù)前Hb-失血后Hb)/術(shù)前Hb×體重(kg)×7%。同時記錄術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況，如：血小板下降、胃腸道反應(yīng)、臀部疼痛、下肢運動感覺及排尿癥狀等；記錄術(shù)前術(shù)后患者疾病分期、病理分級變化情況。

2.隨訪指標：計算術(shù)后6、12、24個月的復(fù)發(fā)率、2年內(nèi)的總體生存率(overall survival, OS)和無復(fù)發(fā)生存率(relapse free surcical, RFS)。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組術(shù)中出血量、手術(shù)時間、尿管留置時間和住院天數(shù)比較

A組的術(shù)中出血量小于B組，手術(shù)時間、尿管留置時間和住院天數(shù)均比B組相對應(yīng)的手術(shù)時間、尿管留置時間和住院天數(shù)短，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 手術(shù)相關(guān)指標比較

二、兩組復(fù)發(fā)率比較

A組6、12、24個月的復(fù)發(fā)率均低于B組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)率比較[例(%)]

三、兩組生存率和生存時間比較

所有患者隨訪2年，A組的12、24個月RFS和平均無復(fù)發(fā)生存時間[(22.3±1.4)個月vs (18.4±1.7)個月,t=3.48,P=0.00]均高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但2年內(nèi)的OS和平均總體生存時間[(22.8±1.8)個月vs (21.4±1.5)個月,t=0.91,P=0.35],兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 RFS及OS比較[例(%)]

四、不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況

A組患者動脈化療后的不良反應(yīng)：白細胞及血小板降低5例、輕度脫發(fā)10例、輕度惡心嘔吐9例、穿刺部位血腫5例、排尿困難13例，相比全身化療而言，不良反應(yīng)較輕，均可耐受，且對癥治療1～2周后均恢復(fù)，未留下后遺癥。術(shù)后并發(fā)膀胱穿孔：A組2例，B組3例；膀胱出血：A組0例，B組3例。

五、術(shù)前、術(shù)后疾病分期及病理分級變化

A組中術(shù)后和術(shù)前病理比較，T3期降至T2期6例，T2期降為T1期1例，腫瘤分期下降的比例為31.8%(7/22)；高級別降為低級別5例，病理分級下降的比例為22.7%(5/22)，B組中未發(fā)現(xiàn)術(shù)前、術(shù)后病理降期、降級的情況。

討 論

膀胱癌中90%以上為尿路上皮癌，有易復(fù)發(fā)、多病灶等特點，其影響因素有遺傳、吸煙、化工原料等[2]，臨床表現(xiàn)多為無痛性血尿、尿頻或排尿困難等，發(fā)病多為老年患者，預(yù)后差[3]。

無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MIBC的標準術(shù)式為根治性膀胱切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃，可明顯降低復(fù)發(fā)率、延長患者生存期，有研究報道T2、T3期術(shù)后5年生存率為30%～70%，但老年患者行膀胱切除術(shù)的早期并發(fā)癥發(fā)生率可達38.6%～64.0%，后期并發(fā)癥發(fā)生率高達 16.4%～42.0%，術(shù)后30 d內(nèi)病死率為2%～6%[4]，此手術(shù)創(chuàng)傷大、風(fēng)險高、術(shù)后并發(fā)癥多，對于高齡、高?；颊唠y以接受。高齡、高?；颊叨嗪喜?nèi)科疾病，體質(zhì)差，如不積極治療，病情很快會惡化，大約86.1%的患者1年內(nèi)死于腫瘤擴散，治療較為困難[5]。隨著介入技術(shù)和化療藥物的發(fā)展，保留膀胱的綜合治療方案越來越多的運用到高齡、高危浸潤性膀胱癌的治療上，膀胱的保留率逐漸增高[6]。保留膀胱的主要方式為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurthral bladder tumer resection, TURBT)+全身化療或局部放療、膀胱部分切除+全身化療、TURBT+雙側(cè)髂內(nèi)動脈化療栓塞等方式，均有不同的病例選擇、方案組合、藥物劑量，并沒有統(tǒng)一方案[7]。

周俊等[8]研究證實術(shù)前行動脈栓塞化療可明顯降低浸潤性膀胱癌術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)，對中高齡、難治性膀胱癌患者可明顯獲益。Shipley等[9]研究了保留膀胱的多元化治療方案在T2～T4期浸潤性膀胱癌中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切聯(lián)合全身、膀胱動脈栓塞化療等方法取得的5、10年生存率與同期的膀胱癌根治性切除術(shù)類似。

本研究中我院應(yīng)用銩激光切除術(shù)聯(lián)合高選擇性膀胱動脈栓塞化療術(shù)治療高齡、高危浸潤性膀胱癌，取得了良好療效，其在手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后留置尿管及住院時間方面均明顯優(yōu)于單純銩激光切除術(shù)。

隨訪患者的復(fù)發(fā)情況，銩激光切除聯(lián)合膀胱動脈栓塞化療患者在術(shù)后6、12、24個月的復(fù)發(fā)率均低于銩激光切除(P<0.05)，可以更好的降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，2年內(nèi)的RFS和平均無復(fù)發(fā)生存時間也均高于銩激光切除，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在OS和總體平均生存時間方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2年OS無區(qū)別，未能體現(xiàn)觀察組治療方式的優(yōu)勢，考慮與以下因素有關(guān)：①OS包括所有死亡因素，本研究多為老年患者，體質(zhì)差，合并多種內(nèi)科疾病，觀察組2年內(nèi)有3例患者死亡，1例因突發(fā)心肌梗死、1例因腦出血、1例因腫瘤轉(zhuǎn)移致惡病質(zhì)死亡；對照組2年內(nèi)也有3例患者死亡，其中2例因腦梗死、1例因腫瘤復(fù)發(fā)及膀胱大量出血死亡。兩組均因多因素所致死亡，腫瘤進展僅是其中一個因素。②入組患者數(shù)量和隨訪時間有限，如增加樣本量或延長隨訪時間，或許會有不同的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其結(jié)果還有待進一步研究。

為避免嚴重全身化療的不良反應(yīng)，并提高抗腫瘤效應(yīng)，Kubota在20世紀70年代就探索經(jīng)髂內(nèi)動脈灌注化療治療晚期膀胱癌，取得了良好效果，但隨著治療病例數(shù)的增加，也出現(xiàn)了不同的并發(fā)癥及不良反應(yīng)。髂內(nèi)動脈是盆腔多臟器的主要供應(yīng)動脈，普通動脈化療栓塞可引起嚴重不良反應(yīng)，如膀胱、子宮、直腸等功能障礙，部分患者出現(xiàn)不可逆損傷，生活質(zhì)量下降[10]。我們采用高選擇性膀胱動脈栓塞化療，注射藥物更加準確，可明顯增加局部藥物濃度，達到全身濃度的200～400 倍，效果可達到靜脈化療的2～10倍，減少了血液藥物分散，降低了全身不良反應(yīng)，同時栓塞關(guān)閉血管，可使局部長時間保持高濃度藥物，增強了化療殺傷力[11]。

有研究報道盆腔臟器動脈栓塞化療可以降低腫瘤病理分級，增加手術(shù)切除的比率，延緩腫瘤進展[12]。在我們的研究中也發(fā)現(xiàn)，觀察組總降期比例為31.8%(7/22)，腫瘤降級比例為22.7%(5/22)。觀察組術(shù)后病理均為第1次動脈化療后1周內(nèi)銩激光切除后病理，我們也嘗試在第2次及第3次動脈灌注化療后再做診斷性病理進行對比，但發(fā)現(xiàn)大多為壞死組織，腫瘤陽性率低，缺乏對比性，原因考慮為瘢痕形成和黏膜生長后所取病理位置較淺，還有3次取病理的位置不同導(dǎo)致。Liang等[13]研究提示動脈化療聯(lián)合栓塞保持了局部組織內(nèi)高濃度化療藥物，大幅度提高化療藥物效應(yīng)，切斷或減少了腫瘤的供血，抑制腫瘤血管的生成和癌細胞分化，導(dǎo)致腫瘤部分脫落、壞死及膀胱黏膜萎縮，光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)癌巢退變，大量癌細胞腫脹、變形、退變和間質(zhì)細胞浸潤等，從而使腫瘤降期、降級。

應(yīng)用何種動脈介入化療藥物目前仍沒有統(tǒng)一標準，但陳忠等[14]提出聯(lián)合應(yīng)用化療藥物，抑制耐藥細胞株的生長，有良好的協(xié)同作用。我們應(yīng)用卡鉑和阿霉素藥物聯(lián)合(卡鉑300～400 mg，阿霉素50～60 mg)，取得良好效果?？ㄣK為第2代鉑類藥物，作用強，毒副作用輕，可大量應(yīng)用，提高抗癌效價。阿霉素屬蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，破壞DNA鏈條和細胞膜活性，從而殺滅癌細胞，兩種化療藥物聯(lián)合，既增加了抗腫瘤療效，又降低了不良反應(yīng)[15]。

用此治療方案，可使全身情況差不能耐受手術(shù)或不愿接受膀胱全切的患者保留膀胱，提高生活質(zhì)量，膀胱動脈化療栓塞顯著降低了靜脈化療的毒副作用，增加了抗腫瘤效果，能夠縮小腫塊體積，降低腫瘤分期及分級，并減少術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)率。在本研究為評判腫瘤降期情況，銩激光切除術(shù)后著重在切緣及底部多處取病理組織送檢，并術(shù)后再次行磁共振平掃+彌散加權(quán)成像，發(fā)現(xiàn)多為T3期降為T2期，T2期降為T1期較為少見。銩激光切除腫瘤可整塊切除肌層甚至達到膀胱周圍脂肪，同時可汽化邊緣組織，有創(chuàng)傷小、切除徹底等優(yōu)勢[16]，兩種方式聯(lián)合加上同期膀胱灌注化療，患者耐受性較好，并發(fā)癥少，對于難治性膀胱癌患者是一種可選擇、有效、安全的保留膀胱的治療方法。但查閱文獻對比發(fā)現(xiàn)，觀察組患者2年的復(fù)發(fā)率仍高于根治性膀胱全切術(shù)后2年復(fù)發(fā)率[17]，患者若能接受膀胱全切，仍需按照指南進行治療。

臨床實踐證明，選擇性髂內(nèi)動脈化療栓塞聯(lián)合TURBT+膀胱內(nèi)灌注化療的多元化治療方法，結(jié)合長期、規(guī)律的隨訪，為多發(fā)膀胱腫瘤，特別是給難治性高齡浸潤性膀胱癌患者提供了一種安全有效的治療選擇，本研究局限性在于樣本量較少，結(jié)果仍需要更多臨床資料驗證。