疏風解毒膠囊治療慢阻肺急性加重期療效的Meta分析

孫夢華 呂健 黎元元 謝雁鳴 于丹丹

摘要 目的：對疏風解毒膠囊治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD）的療效及安全性進行系統(tǒng)評價。方法：選取國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、Sinomed、Embase、Medline、Cochrane Library等中英文數(shù)據(jù)庫進行全面系統(tǒng)檢索，篩選出疏風解毒膠囊治療AECOPD的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trials，RCTs），檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年5月。按照預先設(shè)定的納入標準和排除標準，由2位研究者獨立進行篩選文獻、提取資料，并結(jié)合“Cochrane偏倚風險評估”工具對納入的RCTs進行質(zhì)量評價，且對納入的研究使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果：最終納入13篇RCTs，包括989例患者，其中觀察組（西醫(yī)常規(guī)治療+疏風解毒膠囊）494例，對照組（西醫(yī)常規(guī)治療）495例。Meta分析結(jié)果顯示：觀察組總有效率優(yōu)于對照組（RR=1.25，95%CI為1.16～1.35，P<0.000 01），更能提高氧分壓（MD=5.65，95%CI為4.22～7.07，P<0.000 01），降低二氧化碳分壓（MD=-2.70，95%CI為-3.88～-1.53，P<0.000 01），并且降低炎癥介質(zhì)水平，包括IL-8（MD=-8.29，95%CI為-9.48～-7.10，P<0.000 01）和TNF-α（MD=-6.30，95%CI為-7.11～-5.49，P<0.000 01）;不良反應(yīng)方面，觀察組與對照組差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.43，95%CI為0.44～4.61，P=0.55）。結(jié)論：基于現(xiàn)有證據(jù)，疏風解毒膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可以提高AECOPD的臨床療效，且未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。但由于納入研究質(zhì)量普遍偏低且數(shù)量少，以及存在發(fā)表性偏倚等諸多局限性，影響結(jié)論的可靠性，故其有效性和安全性尚需更多設(shè)計嚴謹、高質(zhì)量的RCTs去提高證據(jù)質(zhì)量級別。

關(guān)鍵詞 疏風解毒膠囊;慢性阻塞性肺疾病;急性加重期;隨機對照試驗;有效性;安全性;Meta分析;系統(tǒng)評價

Meta-analysis of the Curative Effects of Shufeng Jiedu Capsules in the Treatment of Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

SUN Menghua，LYU Jian，LI Yuanyuan，XIE Yanming，YU Dandan

（Institute of Basic Medical Science，China Academy of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To evaluate the efficiency and the safety of Shufeng Jiedu Capsules for treating acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）.Methods：A comprehensive and systematic search was carried out in 7 Chinese and English databases in CNKI，VIP，Wanfang，Sinomed，Embase，Medline，and Cochrane Library，and the randomized controlled trial（RCT）of Shufeng Jiedu Capsules in the treatment of AECOPD was screened.The search time limit was from the establishment of each database to May 2019.According to the pre-set inclusion and exclusion criteria，a total of 2 researchers independently screened the literature，extracted data，evaluated the quality of the included RCTs combined with the “Cochrane Bias Risk Assessment” tool，and RevMan 5.3 software was used for the included studies to perform Meta quantitative analysis.Results：A total of 13 RCTs involving 989 patients were included.Among them，there were 494 cases in the test group（conventional Western medicine treatment+Shufeng Jiedu Capsules）and 495 cases in the control group（conventional Western medicine treatment）.Meta-analysis results indicated that the test group was superior to the control group in total efficacy [RR=1.25，95%CI（1.16 to 1.35），P<0.000 01]，increasing PaO2 [MD=5.65，95%CI（4.22 to 7.07），P<0.000 01]and reducing PaCO2 [MD=-2.70，95%CI（-3.88 to -1.53），P<0.000 01]，and decreased the level of inflammatory factors including IL-8 [MD=-8.29，95%CI（-9.48 to -7.10），P<0.000 01]，TNF-α（TNF-α）[MD=-6.30，95%CI（-7.11 to -5.49），P<0.000 01].There was no significant difference in adverse reactions between the test group and the control group [OR=1.43，95%CI（0.44 to 4.61），P=0.55].Conclusion：Based on available evidence，Shufeng Jiedu Capsules combined with conventional Western medicine treatment can improve the clinical efficacy of AECOPD，without serious adverse reactions.However，because the quality of the included studies is generally low and the number is small，and there are many limitations such as publication bias，which affects the reliability of the conclusions.Thus its effectiveness and safety still need more rigorous design and high-quality RCT tests to improve the evidence quality level.

Keywords Shufeng Jiedu Capsules; Chronic obstructive pulmonary disease; Acute exacerbation; RCT; Effectiveness; Safety; Meta-analysis; Systematic review

中圖分類號：R289.5;R563文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.014

慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD）簡稱慢阻肺急性加重期，發(fā)病特點多為起病急且病情重，呼吸困難、咳嗽、痰量增加甚至出現(xiàn)膿性痰是AECOPD常見的臨床表現(xiàn)，與日常癥狀有很大不同，并且需要更換藥物、改變治療方法[1-2]。AECOPD是中老年人多發(fā)的呼吸系統(tǒng)疾病之一，其發(fā)病率和死亡率都較高，但治愈率卻偏低。有研究表明，本病發(fā)病和急性加重的最主要機制是氣道慢性非特異性炎癥反應(yīng)，有多種炎癥介質(zhì)參與[3]。虎杖、連翹、板藍根、柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根、甘草是疏風解毒膠囊的主要組成成分，具有祛風清熱，解毒利咽的功效。另外，現(xiàn)代藥理學研究顯示，該藥可退熱、抗炎、抗病毒，并且可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[4]。近年來多項研究結(jié)果表明，疏風解毒膠囊對緩解AECOPD癥狀有一定的療效[5-17]，但由于研究樣本量大小不一、研究結(jié)果可推廣性低。為此，本研究通過全面檢索相關(guān)文獻，系統(tǒng)評價疏風解毒膠囊治療AECOPD的療效與安全性，為其在臨床上的應(yīng)用提供循證醫(yī)學的證據(jù)支持，將臨床與科研并行，更好地服務(wù)于臨床。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 選取國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、Sinomed、Embase、Medline、Cochrane Library等中英文數(shù)據(jù)庫進行系統(tǒng)檢索。查找關(guān)于疏風解毒膠囊治療慢阻肺的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trials，RCTs），限定文獻發(fā)表時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年5月。中文文獻通過題名或關(guān)鍵詞進行檢索，檢索詞包括慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺病、慢阻肺、疏風解毒膠囊;英文庫則根據(jù)各個數(shù)據(jù)庫的主題詞結(jié)合自由詞的方式進行檢索，檢索詞包括Shufeng jiedu capsule、Shufeng jiedu、Chronic Obstructive Pulmonary Disease[Mesh]、COPD。此外，還檢索了相關(guān)會議論文、學位論文等灰色文獻。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 納入RCTs，中英文不限。

1.2.2 研究對象 經(jīng)“慢性阻塞性肺病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）指南”診斷標準診斷或經(jīng)“慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）”診斷符合COPD，且屬于急性加重期，無其他嚴重并發(fā)癥的患者。觀察組和對照組2組患者的基線均衡。

1.2.3 干預措施 對照組給予AECOPD西醫(yī)常規(guī)治療（吸氧、抗生素、支氣管擴張劑、祛痰劑及糾正電解質(zhì)紊亂等），觀察組是疏風解毒膠囊（口服，劑量和療程不限）加常規(guī)治療。

1.2.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標是臨床總有效率;次要結(jié)局指標包括動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.5 質(zhì)量評價標準

納入研究的文獻質(zhì)量評價均采用Cochrane偏倚風險評價工具，對所納入文獻的質(zhì)量進行評估，具體包括7個條目：隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、實施者和受試者雙盲、對結(jié)局評估者實施盲法、數(shù)據(jù)結(jié)果完整性、選擇性報告、其他偏倚，并對每個條目進行“低偏倚風險、高偏倚風險和偏倚性不確定”的結(jié)果判斷。

1.3 排除標準

研究對象有嚴重并發(fā)癥、原始數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)不可利用以及數(shù)據(jù)未發(fā)表或重復的研究。

1.4 診斷標準

西醫(yī)診斷主要參照“慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）”或“GOLD指南”中的相關(guān)診斷標準。

1.5 資料提取

由2位研究者按照納入與排除標準獨自篩選相關(guān)文獻，之后交替復核，如果意見存在分歧，則應(yīng)該討論解決或者由第3位研究者共同參與決定。首先將檢索到的題錄進行查重，此過程需導入Note Express軟件中;然后通過閱讀文題與摘要進行二次查重，即人工查重，并排除明顯不相關(guān)文獻;最后通讀全文確定符合納入標準的文獻。對最終所納入文獻進行資料提取，需制定數(shù)據(jù)提取表，提取的主要信息包括：第一作者、文獻發(fā)表年份、樣本量、干預措施、治療療程、結(jié)局指標及藥品不良反應(yīng)/事件。

1.6 統(tǒng)計分析

1.6.1 數(shù)據(jù)處理 運用RevMan 5.3軟件（Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供）對相關(guān)數(shù)據(jù)進行處理，計數(shù)資料的效應(yīng)量應(yīng)用相對危險度（Relative Risk，RR）及其95%置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）表示;連續(xù)性變量資料的效應(yīng)量，當度量衡單位一致時用均數(shù)差（Mean Difference，MD），度量衡單位不一致時選用標準化均差（Standardized Mean Difference，SMD）及其95%CI表示。

1.6.2 異質(zhì)性檢驗 應(yīng)用χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，若P>0.1，I2≤50%時，表明具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;若P≤0.1，I2>50%時，表明各組間有顯著異質(zhì)性，分析原因并去除明顯異質(zhì)性后，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析;如果異質(zhì)性依然較大，則應(yīng)根據(jù)需要采取描述性分析或亞組分析。如果某結(jié)局指標所納入的文獻≥10篇，則可通過繪制漏斗圖觀察結(jié)果是否存在潛在的發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)。

1.6.3 敏感性分析 主要用于判斷Meta分析結(jié)論的可靠性。在進行Meta分析時，通過改變合并效應(yīng)量模型及逐個剔除文獻后重新合并分析數(shù)據(jù)，與變更前的合并統(tǒng)計量比較。如果前后結(jié)果一致，則屬于低敏感性，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定;如果二者變化較大甚或截然相反，則屬于高敏感性，表明結(jié)果不穩(wěn)定，故結(jié)論部分論述應(yīng)當謹慎。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩查結(jié)果

檢索7個數(shù)據(jù)庫共獲得78篇相關(guān)文獻，均為中文文獻，經(jīng)過初篩、復篩等逐層篩選，最終共納入13篇RCTs。文獻具體篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本信息及方法學質(zhì)量評價

共納入13個研究，涉及989例患者，包括觀察組494例，對照組495例，納入研究的基本信息具體見表1。納入的所有文獻中均出現(xiàn)“隨機”字樣，其中3篇提及隨機數(shù)字表法[15-17]，4篇按照入院時間或就診順序隨機分組[7-8，12-13]，其余未給出隨機方法[5-6，9-11，14]，偏倚風險較高;2篇報道“退出/脫落”病例[9，11]，但缺失數(shù)據(jù)不影響結(jié)果分析;所有研究均未描述隨機隱藏及是否采用盲法，不能確定是否存在主觀因素導致的測量偏倚等影響試驗結(jié)果;納入的研究均查不到研究方案，可能沒有進行注冊，故無法判斷是否存在選擇性偏倚;另外，所有研究均無法確定是否存在潛在的其他偏倚。因此說明，納入的所有文獻方法學質(zhì)量普遍較低，從而影響研究結(jié)論的真實性與可靠性。風險偏倚評價結(jié)果見圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 13個研究對臨床療效進行了描述[5-17]，對納入研究進行異質(zhì)性檢驗分析，結(jié)果顯示同質(zhì)性較好（P=0.87，I2=0%），因此采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。2組比較差異有統(tǒng)計學意義，說明就總有效率而言，觀察組高于對照組（RR=1.25，95%CI為1.16～1.35），P<0.000 01）。見圖3。

2.3.2 血氣分析 4個研究報道了氧分壓（Partial Pressure of Oxygen，PaO2）、二氧化碳分壓（Partial Pressure of Carbon Dioxide，PaCO2）的比較[11-14]。結(jié)局指標為PaO2，對納入研究進行異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)各研究間具有同質(zhì)性（P=0.50，I2=0%），因此采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。結(jié)果顯示，觀察組與對照組相比，可以提高PaO2，差異有統(tǒng)計學意義（MD=5.65，95%CI為4.22～7.07，P<0.000 01）。見圖4。結(jié)局指標為PaCO2，同樣對相關(guān)研究進行異質(zhì)性檢驗，發(fā)現(xiàn)各研究間同質(zhì)性突出（P=0.43，I2=0%），故亦采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，觀察組與對照組相比，可以降低PaCO2，差異有統(tǒng)計學意義（MD=-2.70，95%CI為-3.88～-1.53，P<0.000 01）。見圖5。

2.3.3 炎癥指標 3個研究報道了白細胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）的比較[15-17]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗分析，納入研究具有同質(zhì)性（P=0.90，I2=0%），因此采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。結(jié)果提示，觀察組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（MD=-8.29，95%CI為-9.48～-7.10，P<0.000 01），說明觀察組可明顯改善IL-8。見圖6。4個研究對腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）進行了描述[14-17]，異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)納入研究同質(zhì)性明顯（P=0.38，I2=3%），因此亦采用固定效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果提示，觀察組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（MD=-6.30，95%CI為-7.11～-5.49，P<0.000 01），說明觀察組可顯著改善TNF-α。見圖7。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 9個研究對不良反應(yīng)進行了報道[5-7，9-10，12-14，16]，對其進行異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)各研究間具有同質(zhì)性（P=0.75，I2=0%），因此采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果表明，觀察組與對照組的不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.43，95%CI為0.44～4.61，P=0.55）。見圖8。納入研究中僅有4項研究對出現(xiàn)的不良反應(yīng)/事件情況進行了詳細描述，出現(xiàn)的不良反應(yīng)報道有惡心及腹瀉。疏風解毒膠囊說明書描述的不良反應(yīng)是偶見惡心，未見其他不良反應(yīng)，故出現(xiàn)腹瀉的機制尚不淸楚，因觀察組和對照組均有腹瀉發(fā)生，所以可能與合并用藥有關(guān)。

2.4 文獻發(fā)表偏倚評價

采用RevMan 5.3軟件對臨床總有效率指標繪制倒置漏斗圖，通過漏斗圖的對稱性判斷發(fā)表偏倚情況。結(jié)果顯示：納入的研究數(shù)量不多，且圖中的點在中線2側(cè)分布不對稱，表明存在一定的發(fā)表偏倚，可能與納入文獻數(shù)量相對較少且均為中文文獻，存在一定的語言發(fā)表偏倚有關(guān)，也可能因為存在小樣本且結(jié)果為陰性的研究未發(fā)表。故小樣本研究效應(yīng)并不能完全避免。如果想要得到更加可靠、證據(jù)更加充足的結(jié)論，仍然需要大量嚴謹?shù)拇髽颖狙芯繑?shù)據(jù)來證明。見圖9。

3 討論

3.1 研究局限性

通過對納入的所有文獻進行方法學質(zhì)量評價，發(fā)現(xiàn)原始RCTs質(zhì)量普遍偏低，降低證據(jù)力度，很大程度上可能會影響研究結(jié)果，因此存在一定的局限性。本研究僅納入13篇文獻，數(shù)量少，并且全部為中文文獻，沒有結(jié)合其他語種的臨床研究結(jié)果，結(jié)論很大可能會受到地域的影響[18]。納入研究的方法學質(zhì)量偏低，可能會產(chǎn)生選擇性報道，偏倚風險較高，降低了本研究結(jié)果的證據(jù)力度，進而影響研究結(jié)論的真實性。主要結(jié)局指標臨床總有效率為復合結(jié)局指標，療效判定參考標準既不統(tǒng)一，也難以得到公認。并且結(jié)局指標選擇不全面，可能會影響本研究結(jié)果的可靠性。安全性方面數(shù)據(jù)較少，雖然研究結(jié)果顯示觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但疏風解毒膠囊治療AECOPD的安全性還需結(jié)合其不良反應(yīng)情況進一步探討。臨床用藥仍應(yīng)注意其安全性，合理用藥。各研究中疏風解毒膠囊的用法用量均在說明書范圍之內(nèi)，但仍不能排除因劑量或療程的差異而影響藥物的療效的可能性，從而對研究結(jié)果造成影響。

3.2 研究展望

在現(xiàn)有系統(tǒng)評價的基礎(chǔ)上，將來的臨床研究設(shè)計應(yīng)嘗試以肺功能作為結(jié)局指標，并長期隨訪某段時間內(nèi)的復發(fā)率或死亡率，以此作為結(jié)局指標進行研究，可以更充分全面地論證疏風解毒膠囊治療AECOPD的療效，從而也使結(jié)論更加可靠[19]。在未來的臨床研究中，研究者每個環(huán)節(jié)都應(yīng)當嚴格按照相應(yīng)的國際標準來開展實施，例如在方案設(shè)計方面應(yīng)遵循系統(tǒng)評價和Meta分析方案的優(yōu)先報告條目（Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analysis Protocols，PRISMA-P），以根據(jù)相關(guān)要求對偏倚風險加強控制;并且需要在國際系統(tǒng)綜述注冊平臺（PROSPERO，https：//www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/）網(wǎng)站上注冊相關(guān)信息，提高臨床研究過程的透明化，加強對臨床研究的管理控制;方法學上參考多系統(tǒng)評價評估問卷（Assessment of Multiple Systematic Reviews，AMSTAR）量表，報告規(guī)范上參考系統(tǒng)綜述和Meta分析優(yōu)先報告的條目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）聲明，以提高研究的可靠性和客觀性[20]。設(shè)計的RCTs應(yīng)嚴格遵循隨機雙盲對照原則，以提高研究的質(zhì)量和水平，使試驗結(jié)果更加真實、可靠;客觀地運用國際上通用的療效指標，更易于獲得國際認可[21]。

4 結(jié)論

對納入的所有研究進行分析顯示，治療AECOPD時，在西醫(yī)常規(guī)療法的基礎(chǔ)上加用疏風解毒膠囊可以顯著提高臨床總有效率，提高患者的PaO2，降低PaCO2，并且在改善其炎癥反應(yīng)方面也有顯著療效，尚未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)病例。但因所納入的文獻質(zhì)量偏低，導致結(jié)論的真實可靠性受到影響，故其安全性還需大量臨床研究進一步證實。因此今后仍需開展更多高質(zhì)量、設(shè)計嚴謹?shù)亩嘀行?、大樣本RCTs，提供更真實客觀的參考數(shù)據(jù)來支持本研究的結(jié)果，以更好地指導臨床用藥。

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（2019-12-12收稿 責任編輯：張雄杰）