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    苯并[a]芘及其代謝產(chǎn)物與DNA加合物檢測(cè)方法的研究進(jìn)展

    2021-08-02 12:07:02王珠琳袁莉張萌
    食品與發(fā)酵工業(yè) 2021年14期
    關(guān)鍵詞:加合物苯并芘陽(yáng)離子

    王珠琳,袁莉,張萌

    (陜西師范大學(xué) 食品工程與營(yíng)養(yǎng)科學(xué)學(xué)院,陜西 西安,710119)

    近幾年,關(guān)于苯并[a]芘及其代謝產(chǎn)物與DNA加合物的相關(guān)研究文獻(xiàn)數(shù)量變化如圖1所示,由圖1可知關(guān)于苯并[a]芘及其代謝產(chǎn)物與DNA加合物的研究一直處于備受關(guān)注的狀態(tài)。隨著科技水平的提高,苯并[a]芘及其代謝產(chǎn)物與DNA加合物的檢測(cè)技術(shù)有待進(jìn)一步突破,從而加深對(duì)苯并[a]芘及其代謝產(chǎn)物與DNA加合物毒性作用的研究,為保障人體健康作出貢獻(xiàn)。

    1 苯并[a]芘概述

    苯并芘(benzopyrene)是由芘和苯稠合而成的一類多環(huán)芳香烴類化合物[1],主要有1,2-苯并芘、3,4-苯并芘、4,5-苯并芘等[2]。苯并[a]芘(benzo[a]pyrene,B[a]P)又稱3,4-苯并芘,分子式為C20H12,相對(duì)分子質(zhì)量為252.31,在常溫條件下,為晶狀固體,呈淺黃色,沸點(diǎn)為312 ℃,熔點(diǎn)為179 ℃[3],其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖2所示。B[a]P是苯并芘中毒性(致癌性、致畸性和致突變性)最強(qiáng)且難降解的一種化合物[4],同時(shí)也是多環(huán)芳烴的指標(biāo)化合物。

    2 B[a]P檢測(cè)時(shí)樣品前處理方法

    為了提高檢測(cè)方法的靈敏度、精確度,減少非待測(cè)組分的干擾,通常要對(duì)食品或環(huán)境中的B[a]P進(jìn)行前處理。可根據(jù)待測(cè)樣品的特性選擇最佳的前處理方法,有助于待測(cè)物的檢測(cè)。檢測(cè)B[a]P的前處理方法主要有固相萃取法、固相微萃取法、液液萃取法、濁點(diǎn)萃取法、凝膠滲透色譜法、分子印跡固相萃取等,如表1所示。

    表1 苯并[a]芘檢測(cè)時(shí)樣品前處理方法Table 1 Methods of sample pretreatment for detection of B[a]P

    3 B[a]P的檢測(cè)方法

    由于B[a]P對(duì)人體健康危害較大,快速檢測(cè)出食品或環(huán)境中的B[a]P尤為重要。為了進(jìn)一步提高檢測(cè)的靈敏度、精確度,時(shí)常將2種或多種方法進(jìn)行聯(lián)用。目前檢測(cè)B[a]P的方法有高效液相色譜-熒光法、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法、氣相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法、表面增強(qiáng)拉曼光譜檢測(cè)法等[14-26];此外,還可通過(guò)免疫分析法來(lái)檢測(cè)B[a]P,如ELISA試劑盒法、電化學(xué)免疫傳感器、金標(biāo)免疫層析技術(shù)[6],如表2所示。

    表2 B[a]P的檢測(cè)方法Table 2 Detection methods of B[a]P

    4 B[a]P代謝產(chǎn)物的種類

    B[a]P在機(jī)體中可通過(guò)酶促反應(yīng)(細(xì)胞色素P450酶、環(huán)氧還原酶和環(huán)氧水解酶等)或非酶促反應(yīng)被代謝為多種產(chǎn)物,一般分為二醇類、酚類、環(huán)氧類和醌類[24]。環(huán)氧化物主要有B[a]P 2,3-,4,5-,7,8-和9,10-環(huán)氧異構(gòu)體,這些環(huán)氧化物可被環(huán)氧水解酶轉(zhuǎn)化為反式二氫二醇異構(gòu)體[25]。此外,環(huán)氧化合物還可以通過(guò)非酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化為酚類化合物如1-OH B[a]P、3-OH B[a]P、6-OH B[a]P、7-OH B[a]P、9-OH B[a]P等[26],B[a]P的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如圖3所示。

    5 B[a]P代謝物與DNA加合物種類及其檢測(cè)方法

    B[a]P不與DNA直接發(fā)生反應(yīng),當(dāng)通過(guò)二醇-環(huán)氧途徑、鄰醌途徑和自由基陽(yáng)離子途徑被代謝活化后才與DNA形成加合物。而DNA加合物是B[a]P危害機(jī)體的一類重要生物標(biāo)志物,若其造成的DNA損傷不能被及時(shí)修復(fù),則會(huì)導(dǎo)致基因突變誘發(fā)癌癥,因此DNA加合物可為癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供重要的參考信息,對(duì)于發(fā)展相關(guān)疾病預(yù)防和治療手段具有重要意義[33]。目前,DNA加合物常用的方法有32P后標(biāo)記法、免疫分析法、色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法、毛細(xì)管電泳法等,但由于生物體中DNA加合物含量極低,對(duì)其分析和鑒定仍然存在較大困難,有待進(jìn)一步發(fā)展[28]。

    5.1 B[a]P-7,8-氫二醇-9,10-環(huán)氧化物dG加合物

    在細(xì)胞色素P450(CYP450)酶、環(huán)氧水解酶以及其他酶的作用下,B[a]P被代謝為B[a]P-7, 8-二氫二醇-9, 10-環(huán)氧化物(B[a]P-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide,BPDE),是B[a]P的最終致癌代謝物[29]。BPDE會(huì)與細(xì)胞DNA發(fā)生結(jié)合,在脫氧鳥(niǎo)苷的N2位形成BPDE-N2-dG 4種立體異構(gòu)體加合物[30]如圖4所示,其形成過(guò)程如圖5所示,從而造成DNA損傷,但通??梢酝ㄟ^(guò)核苷酸切除修復(fù)和堿基切除修復(fù)2個(gè)通路進(jìn)行修復(fù),而當(dāng)核苷酸切除修復(fù)和堿基切除修復(fù)2個(gè)通路中相關(guān)基因受到損傷時(shí),細(xì)胞DNA修復(fù)能力喪失[31], 則由BPDE引起的DNA損傷不能被修復(fù),從而誘發(fā)癌癥以及其他疾病。此外,BPDE-DNA加合物與DNA甲基化呈正相關(guān),原因可能是BPDE與DNA的結(jié)合會(huì)通過(guò)影響DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性而促進(jìn)DNA的甲基化,或者由于BPDE-DNA加合物的位點(diǎn)甲基化增加所致[32],由BPDE-DNA加合物引起的DNA甲基化異常也會(huì)導(dǎo)致許多復(fù)雜的疾病。

    BPDE-N2-dG加合物既是接觸(暴露)生物標(biāo)志,又是一種效應(yīng)標(biāo)志物[33],對(duì)其定性或定量分析是開(kāi)展相關(guān)研究的一個(gè)重要基礎(chǔ),可進(jìn)一步揭示人類重大疾病的分子機(jī)制。目前,對(duì)于BPDE-N2-dG的檢測(cè)方法越來(lái)越多,其中常用的方法包括32P后標(biāo)記法、免疫分析法、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法、毛細(xì)管電泳-激光誘導(dǎo)熒光法等,其檢測(cè)方法及其應(yīng)用如表3所示[34-41]。

    表3 BPDE-N2-dG的檢測(cè)方法及應(yīng)用Table 3 Detection method and application of BPDE-N2-dG

    5.2 B[a]P-7,8-二酮-DNA加合物

    B[a]P-7,8-二酮(B[a]P-7,8-dione,BPQ)是由(±)-B[a]P-7,8-反式二醇經(jīng)醛酮還原酶(aldehyde ketone reductase,AKR)催化形成的[42]。它既具有親電性,又具有氧化還原活性,親電性使得BPQ能與DNA通過(guò)加成反應(yīng)生成BPQ-DNA加合物[43]。而這些BPQ-DNA加合物在體內(nèi)不穩(wěn)定,不易被檢測(cè)到,如NESNOW等[33]對(duì)A/J雄性小鼠進(jìn)行BPQ和B[a]P-7,8-腹腔注射后,通過(guò)32P后標(biāo)記分析小鼠肺和肝臟中的DNA,未檢測(cè)到BPQ-DNA加合物,但小鼠體重隨時(shí)間顯著下降,表明這2種藥物均可引起全身毒性。

    多項(xiàng)研究通過(guò)體外實(shí)驗(yàn),對(duì)BPQ-DNA加合物進(jìn)行了研究,為體內(nèi)BPQ介導(dǎo)的遺傳毒性和致癌作用奠定基礎(chǔ)。HUANG等[44]通過(guò)液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜對(duì)經(jīng)過(guò)BPQ處理后的人肺腺癌A549細(xì)胞,人支氣管肺泡H358細(xì)胞,永生化人支氣管上皮HBEC-KT細(xì)胞中BPQ與DNA加合物進(jìn)行檢測(cè),在A549細(xì)胞和HBEC-KT細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了BPQ-DNA加合物。BALU等[45]在生理PH條件下合成4個(gè)BPQ與dG、2個(gè)BPQ與dA加合物,并通過(guò)高效液相色譜/電噴霧-質(zhì)譜進(jìn)行了鑒定和表征。BALU等[46]還制備了dGMP(3′)、dAMP(3′)和dCMP(3′)與BPQ加合物,并通過(guò)UV、LC/MS以及一維和二維核磁共振技術(shù)對(duì)制備的加成物進(jìn)行了表征。

    5.3 自由基陽(yáng)離子-DNA加合物

    B[a]P經(jīng)CYP450酶催化后會(huì)生成自由基陽(yáng)離子[47],該陽(yáng)離子與DNA相互作用,主要是在B[a]P的C6位置與鳥(niǎo)嘌呤的N7和C8位置以及腺嘌呤的N7位置形成脫嘌呤的加合物[48]。CHEN等[49]在雌性瑞士小鼠局部皮膚上用B[a]P處理4 h后處死小鼠,對(duì)處理過(guò)的皮膚進(jìn)行前處理,然后通過(guò)HPLC和熒光線窄光譜法分析出5種DNA加合物分別是:B[a]P-6-C8-Gua、B[a]P-6-N7-Ade,B[a]P-C6-N7-Gua和少量BPDE-C10-N7-Ade和BPDE-C10-N7-Gua,其中自由基陽(yáng)離子與DNA加合物占總DNA加合物的66%。由于自由基陽(yáng)離子的壽命短,SEN等[50]通過(guò)檢測(cè)自由陽(yáng)離子下游產(chǎn)物B[a]P-1,6-二酮和B[a]P-3,6-二酮來(lái)確定經(jīng)B[a]P處理后酵母菌株中自由陽(yáng)離子水平,研究發(fā)現(xiàn)自由陽(yáng)離子水平隨B[a]P劑量的增加而增加,而自由基陽(yáng)離子會(huì)與DNA形成加合物,但不穩(wěn)定迅速被分解,會(huì)造成DNA突變,通過(guò)對(duì)P53基因進(jìn)行測(cè)序,發(fā)現(xiàn)BPQ的誘變性比自由基陽(yáng)離子強(qiáng),且大多數(shù)突變都在鳥(niǎo)嘌呤殘基處,表明加合物大多在鳥(niǎo)嘌呤上形成。

    6 總結(jié)與展望

    本文詳細(xì)綜述了檢測(cè)B[a]P時(shí)樣品前處理方法及其檢測(cè)方法、代謝產(chǎn)物的種類以及B[a]P經(jīng)過(guò)二醇-環(huán)氧途徑、鄰醌途徑和自由基陽(yáng)離子途徑被代謝活化后的產(chǎn)物與DNA加合物的形成過(guò)程和檢測(cè)方法,為分析檢測(cè)B[a]P和預(yù)防其毒性提供參考。DNA加合物作為B[a]P危害機(jī)體的一類重要生物標(biāo)志物,對(duì)其檢測(cè)具有重要意義,但其檢測(cè)方法還存在一些問(wèn)題,應(yīng)對(duì)DNA加合物的檢測(cè)方法進(jìn)行進(jìn)一步探索,提高檢測(cè)方法的精確度、靈敏度,為更好地探究各種有害物質(zhì)的毒性機(jī)理提供參考依據(jù),同時(shí)為發(fā)展相關(guān)疾病預(yù)防和治療手段做出貢獻(xiàn)。

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