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    疏水性功能性因子納米包埋體系研究進(jìn)展

    2021-08-02 12:47:20魏雪林鐘艷劉雪劉磊王力均陳祥貴王芹楊瀟
    食品與發(fā)酵工業(yè) 2021年14期
    關(guān)鍵詞:性功能脂質(zhì)體水性

    魏雪林,鐘艷,劉雪,劉磊,王力均,陳祥貴,王芹,楊瀟

    (西華大學(xué) 食品與生物工程學(xué)院,四川 成都, 610039)

    目前越來越多的天然活性物質(zhì)由于其自身的生物活性以及藥物功能性被廣泛關(guān)注。但其中的疏水性功能因子,如咖啡酸苯乙酯(caffeic acid phenyl ester,CAPE)、姜黃素、燈花盞素以及槲皮素等酚類和黃酮類化合物, 由于穩(wěn)定性差,水溶性小,在體內(nèi)難以被消化吸收,導(dǎo)致其生物利用率普偏較低。其中CAPE是黃酮中的一類天然疏水性物質(zhì),被認(rèn)為具有高抗氧化,抗病毒,抗炎癥以及抗癌癥的作用[1];姜黃素是植物姜黃根中的一種二酮類化合物,研究表明姜黃素對腫瘤[2]有治療效果;燈花盞素是從燈盞細(xì)辛提取的一種黃酮類化合物,被認(rèn)為具有促進(jìn)血液循環(huán)、祛瘀、疏通經(jīng)絡(luò)的功效[3];槲皮素是從蔬菜、水果或谷物中分離的一種類黃酮物質(zhì),研究表明對癌癥具有治療作用[4]。

    這類疏水性功能性因子的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定的酚羥基或者酮基,易受光、氧、pH等因素干擾,而失去生物活性;同時化學(xué)結(jié)構(gòu)中的疏水苯環(huán)和丙烯酸酯結(jié)構(gòu),使得分子間的排列緊密,導(dǎo)致這類化合物在溶劑相系統(tǒng)中分散或傳導(dǎo)率較低[5]。這類因子具有疏水性高、穩(wěn)定性低、滲透性低的特點,從而影響其體內(nèi)生物利用率,限制了其在食品添加劑和功能性食品中的應(yīng)用。為解決上述問題,在目前的研究中,主要通過包埋技術(shù)構(gòu)建其水相穩(wěn)定的納米體系,以提高此類因子的溶解性,并能夠靶向釋放疏水性功能性因子,有效地增加疏水性功能因子的生物利用率。

    構(gòu)建水相穩(wěn)定的納米體系對提高疏水性功能性因子的生物活性,改善生物利用率是一種有效的途徑。當(dāng)疏水性功能性因子分散在水中時,由于分子間的疏水作用而迅速聚集,同時分子內(nèi)和分子間的靜電排斥和自聚集作用會使得分子發(fā)生聚集和沉淀[6];而在水相穩(wěn)定的納米體系中,疏水性功能性因子可與包埋壁材通過疏水引力、π-π堆積引力、氫鍵引力等物理弱作用力形成復(fù)合物,增加其親水性,從而使得疏水性功能因子穩(wěn)定地分散在水相中。目前包埋技術(shù)可形成微米級和納米級2種不同尺寸的體系,由于納米體系具有更小的顆粒尺寸,其分子表面具有更高的比表面積和電勢能,使得其溶解性和飽和溶解度比微米級體系高。目前對于疏水性功能性因子納米包埋體系的研究情況見表1。

    表1 疏水性功能性成分納米包埋體系Table 1 Nano embedding system of hydrophobic functional ingredients

    本綜述從疏水性功能性因子納米體系的種類、制備技術(shù)、功能特性、生物利用度和內(nèi)消化機(jī)制等方面進(jìn)行了闡述。為進(jìn)一步研究疏水性功能性因子納米包埋體系提供參考。

    1 疏水性功能性因子納米包埋體系的種類

    疏水性功能性因子通過包埋技術(shù)構(gòu)建的納米體系包括:納米顆粒/晶體[17]、微膠束[18]、微乳液[19]、脂質(zhì)體[20]等。

    1.1 納米顆粒/晶體

    納米顆粒/晶體體系是將疏水性功能性因子完全溶解于有機(jī)相溶液當(dāng)中,將壁材物質(zhì)完全溶解于水溶液當(dāng)中,將兩者溶液緩慢均勻混合,由于疏水因子與包埋壁材間的疏水引力、范德華力和氫鍵作用形成顆粒或晶體,而制備的納米微膠囊顆粒/晶體。YAN等[21]通過殼聚糖鹽酸鹽和羧甲基殼聚糖之間的靜電吸附作用,成功構(gòu)建了槲皮素納米顆粒體系,其平均粒徑為(386.3±10.1) nm,并證明槲皮素納米顆粒可極大地提高槲皮素的穩(wěn)定性和生物利用度。WANG等[22]利用聚丙交酯共乙交酯(poly lactide ethyl lactide,PLGA)制備了中藥疏水性成分燈花盞素納米微晶體,該納米顆粒在懸浮液狀態(tài)下的平均粒徑為239.4 nm。該研究中PLGA 可在胃液中緩慢分解或溶脹,在腸液中可快速分解,因此可作為構(gòu)建疏水性功能性因子納米傳導(dǎo)系統(tǒng)的壁材,特別適用于開發(fā)具有小腸靶向釋放特性的功能因子載體。

    1.2 微膠束

    微膠束體系是將疏水性功能性因子直接添加在溶解于有機(jī)溶劑的壁材溶液當(dāng)中,經(jīng)過一定時間的溶解后,通過與壁材重組以及自聚集作用形成納米膠束[23]。微膠束體系具有非常小的尺寸,使得疏水性功能性因子在溶液中形成單一分散相,使得溶解性和生物利用度顯著增加。WANG等[24]的研究表明,疏水性功能因子在膠束中擴(kuò)散可能存在3種情況:(1)功能性因子在低濃度時,先擴(kuò)散進(jìn)壁材物質(zhì)形成的膠束中,再形成膠束增溶;(2)功能性因子在高濃度時,由于超過了溶液中膠束的載量,有部分因子在膠束之間,會通過獨(dú)立擴(kuò)散,形成乳液增溶;(3)當(dāng)疏水性功能因子濃度達(dá)到過量的時候,因子不能溶解于膠束當(dāng)中,膠束會形成一種新的聚集體,造成溶液增溶。而LEVINSON等[18]通過酪蛋白重組和自聚集作用制備的維生素D3納米微膠束,平均粒徑僅89 nm,血清實驗表明納米微膠束可使維生素D3的血藥濃度增加8 ng/mL。YASHASWINI等[16]等采用乙酰膽堿作為壁材物質(zhì),制備的芝麻醇納米膠束,平均粒徑僅(3.0±0.06) nm,可顯著提高芝麻醇的生物利用度和體內(nèi)抗炎活性。

    1.3 微乳液

    納米微乳液體系是將疏水性功能因子混合物溶于有機(jī)相當(dāng)中,經(jīng)過攪拌和溶解,通過靜電作用、分子表面電勢以及分子間的自乳化結(jié)合形成微乳液[25]。通常在制備微乳液的過程中需要加入表面活性劑,其中十二烷基硫酸鈉,卵磷脂等離子表面活性劑,由于離子表面具有電勢,可加速表面活性劑同電勢分子發(fā)生聚集,從而促進(jìn)包埋進(jìn)程,但通過表面電勢能聚集易形成粒徑較大的微乳液;而泊洛沙姆188、吐溫80、聚丙烯吡咯烷酮、纖維素等非離子表面活性劑,由于表面不存在電勢,可制備出尺寸更小的納米級微乳液。此外溶液中還會加入乙二醇單乙基醚,聚苯乙烯,PEG-400和乙醇等促表面活性劑以進(jìn)一步提高乳化效率。有報道表明通過添加非離子表面活性劑克莫泊爾RH40和促表面活性劑乙二醇單乙基醚制備的格列美脲微乳液的粒徑僅(38.9±17.46) nm,該微乳液可顯著提高格列美脲的生物利用度,并且能夠有效控制糖尿病小鼠的血糖水平[19]。

    1.4 脂質(zhì)體

    脂質(zhì)體主要是由磷脂、膽固醇、水分子3種成分形成的小球形囊泡。構(gòu)建納米脂質(zhì)體是通過將疏水性功能性因子溶解于有機(jī)相中,將疏水性功能因子緩慢添加到脂質(zhì)體當(dāng)中,由于脂質(zhì)體中具有可包裹疏水成分的磷脂雙層膜,通過攪拌、混合可形成裝載疏水性功能因子的脂質(zhì)體囊泡[26]。LOPEZ-POLO等[27]制備的脂質(zhì)體平均粒徑僅58~63 nm,研究表明該蘆丁脂質(zhì)體的體外釋放比游離蘆丁更緩慢,在貯藏56 d后,脂質(zhì)體仍然保持球形結(jié)構(gòu),這可能與磷脂的極性頭與蘆丁的羥基形成氫鍵有關(guān)。DEOLIVEIRA等[28]制備的新型喹喔啉衍生物納米脂質(zhì)體平均粒徑為201~238 nm,體內(nèi)試驗表明,該脂質(zhì)體能到達(dá)作用的靶點和皮膚深處,從而有助于提高藥物的治療效果。

    2 疏水性功能性因子納米包埋體系的制備技術(shù)

    2.1 化學(xué)法

    制備疏水性功能性子納米體系的化學(xué)方法包括:(1)抗溶劑沉淀-溶劑蒸發(fā)技術(shù):該方法通過將疏水性功能因子溶解在溶劑相(有機(jī)溶劑)中,再向溶液中添加穩(wěn)定劑,在穩(wěn)定劑存在狀態(tài)下添加抗溶劑促使疏水性功能性因子發(fā)生沉淀,而穩(wěn)定劑和疏水性功能因子之間形成氫鍵使功能性因子被吸附在穩(wěn)定劑表面,在沉淀過程中由上向下形成微小液滴顆粒。此時再向溶劑中加入包埋材料,將疏水性功能性因子包埋在其內(nèi)部,最后將混合液中的有機(jī)溶劑除去,而形成完整的納米體系。CHAVOSHPOUR-NATANZI[7]采用該方法成功制備了粒徑為180~300 nm納米的槲皮素納米體系。(2)離子凝膠技術(shù):該方法將疏水性功能因子完全溶解于有機(jī)相中,再選用帶不同種電荷的包埋材料,分別配制成溶液。先將有機(jī)溶液緩慢注入到帶有正離子溶液材料中,再將帶有負(fù)離子的材料溶液緩慢注入其中,不停攪拌并調(diào)節(jié)pH值,從而形成離子凝膠[29]。RAVI等[30]采用該方法制備了黃巖藻素生物可降解的雜化凝膠,平均粒徑為200~550 nm,包埋率達(dá)90%。(3)復(fù)合凝聚技術(shù):該方法將含有疏水性功能性因子的有機(jī)相溶液和含有蛋白質(zhì)-多糖復(fù)合物的溶液混合,由于聚合物本身具有疏水區(qū)域或其他凝聚特性會促使物質(zhì)發(fā)生凝結(jié)和聚集,將疏水性功能因子包裹到蛋白的疏水區(qū)域中[31]。REN等[11]的研究表明,在pH 4.51~8.27時由于蛋白質(zhì)和多糖之間的靜電吸引會使帶正電的蛋白和帶負(fù)電多糖形成絡(luò)合物。WUSIGALE[31]等的研究中發(fā)現(xiàn)pH值為5.0~6.9時,由于酪蛋白與多糖都帶負(fù)電,多糖與蛋白在溶液中容易分開富集為兩相溶液,發(fā)生相分離;在pH值為4.3~5.0時,酪蛋白和多糖可通過靜電吸附作用形成絡(luò)合物;而在pH值3.5~4.3下正電荷的酪蛋白會與負(fù)電荷多糖發(fā)生電中和。由于蛋白質(zhì)的具有良好的生物相容性,而多糖良好的生物降解性能,是一種良好的疏水性功能因子和藥物傳遞系統(tǒng)。

    2.2 機(jī)械法

    制備疏水性功能性因子納米體系的機(jī)械方法包括:(1)高壓均質(zhì)技術(shù):高壓均質(zhì)依賴于剪切力和高壓破碎[32],當(dāng)溶液通過小間隙時,能量釋放,液體爆破成更小的液滴。由于多種效應(yīng)結(jié)合促使液體中的大粒徑分子被剪切成粒徑更小的物質(zhì),并使其更均勻的分散在溶液中。MORAKUL等[33]采用沉淀-超聲-均質(zhì)化聯(lián)合的方法,制備的克拉霉素疏水性藥物納米晶體平均粒徑為(460±10) nm。(2)研磨法:當(dāng)疏水性功能因子添加到水相溶液中時,由于疏水作用會發(fā)生顆粒的大量聚集,在研磨的過程中,由于液體或研磨介質(zhì)與疏水性顆粒間產(chǎn)生摩擦、碰撞,使得疏水性分子被研磨成為更小的微粒液滴[34]。MAHESH等[34]通過使用研磨法制備的疏水性格列吡嗪微粒液滴的平均粒徑為209~432 nm,但該方法制備的納米粒子也容易發(fā)生二次的聚集。(3)電流體噴霧法:該方法采用電噴霧系統(tǒng),將液體處在外加電場當(dāng)中,促使液滴分解成為更加小的納米液滴;如果噴灑出的液體內(nèi)聚力足夠大,噴射流體會在高壓電場下的作用下旋轉(zhuǎn),拉伸,生成超長的納米液絲,隨后液絲斷裂產(chǎn)生微粒液滴,這一過程也被稱為靜電紡絲[35];RODRIGUES等[36]采用該方法制備的β-胡蘿卜素納米顆粒,其平均粒徑為227~283 nm。由于該方法屬于冷處理方法,更適合對熱敏感物質(zhì)的處理。

    3 疏水性功能性因子納米包埋體系的功能特性

    3.1 穩(wěn)定性

    在已有的研究中,將疏水性功能性因子包埋在納米為體系中,均能顯著提高其穩(wěn)定性。在SOLE等[25]對納米微乳液的研究結(jié)果表明,微乳液粒徑越小,其多分散性越低,乳液越容易形成單分散的體系,發(fā)生奧斯特瓦爾德成熟的機(jī)率也越低,微乳液也越穩(wěn)定。在CHEN等[37]的研究中,將白藜蘆醇制備成為納米級殼聚糖玉米醇納米顆粒可顯著提高其分散穩(wěn)定性和水溶性。LIU等[38]在制備肉桂醛納米粒子的研究中發(fā)現(xiàn),在不同pH值下納米包埋處理均能阻止肉桂醛的聚集和離解;而在不同溫度下,納米包埋處理也對肉桂醛具有很好的保護(hù)作用。而LI等[39]對葉黃素納米顆粒的研究也表明,經(jīng)納米包封的葉黃素經(jīng)過15 d貯存后,葉黃素的保留率仍能達(dá)到96.27%,顯著高于對照組。

    3.2 抗氧化性

    疏水性功能因子制備成納米體系后,由于其被包埋在壁材的核心,減少了與外界環(huán)境當(dāng)中氧化物質(zhì)的接觸,降低了被氧化的機(jī)率,從而顯著的提高了抗氧化性。MITSOU等[40]納米微乳液的研究顯示,疏水性功能因子由于極性弱,難以在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn),導(dǎo)致其生物利用率低,殼聚糖作為包埋壁材制備的納米微乳液存在潛在的促進(jìn)疏水性功能因子的滲透作用,并且微乳液也具有保護(hù)敏感性疏水性功能因子功能,使得因子的體內(nèi)吸收濃度更高。HAO等[41]對殼聚糖包埋槲皮素制備的納米脂質(zhì)體的研究表明,經(jīng)過包埋可顯著提高槲皮素對DPPH自由基的清除率。GUAN等[42]對包埋咖啡酸苯乙酯的研究表明,包埋后的咖啡酸苯乙酯在體外對DPPH自由基和ABTS陽離子自由基的清除能力雖然與游離的咖啡酸苯乙酯相比并無差異,但在對HCT-116結(jié)腸癌細(xì)胞和MCF-7乳腺癌細(xì)胞的抗氧化能力測定中,確顯著高于游離狀態(tài)的咖啡酸苯乙酯。這可能因為咖啡酸苯乙酯被包埋在納米體系當(dāng)中,隔絕與氧化物質(zhì)的接觸,從而顯著提高了其抗氧化性。

    3.3 高生物活性

    在許多的研究中,疏水性功能因子通過包埋成為納米體系后,其生物活性較之于未包埋前具有顯著的提高,這可能由于包埋后的功能因子的疏水性發(fā)生了改變,改善了生物的利用度,從而大大提高了其在體內(nèi)的生物學(xué)活性。在YASHASWINI等[16]對納米微膠束的抗氧化活性的研究中發(fā)現(xiàn),制備的芝麻醇納米微膠束相比未包埋的芝麻醇具有更高的抗炎活性,對于脂氧化酶具有顯著抑制作用;在細(xì)胞炎癥模型中,納米膠束的抗炎癥能力與阿司匹林相當(dāng),這說明通過制備納米體系能夠提高疏水性因子的生物活性。而XIA等[43]采用沉淀-超聲法制備的尼群地平納米體系也具有類似的變化,在大鼠模型中,尼群地平納米體系比市售片劑的治療效果高了6.1倍。CHEN等[44]對姜黃素的納米體系的研究也證明,納米體系中姜黃素相比游離的姜黃素對HepG2細(xì)胞具有更強(qiáng)的抑制生長和增殖功能。結(jié)果為后續(xù)的制備高生物活性功能性因子或藥物提供參考。

    4 疏水性功能性因子納米體系吞噬的機(jī)理

    目前納米科學(xué)領(lǐng)域中,疏水性功能性因子制備的納米體系的吸收與代謝是已成為研究的熱點之一。通過研究納米顆粒與細(xì)胞之間的相互作用發(fā)現(xiàn),其吸收主要存在以下3種機(jī)制:(1)納米顆粒通過膜包裹,形成囊泡后,嵌入細(xì)胞膜磷脂雙分子層內(nèi),但未進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部,改變細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),間接影響細(xì)胞生長、分化等正常生理活動。在SCHULZ等[45]的研究中就發(fā)現(xiàn)在納米脂質(zhì)體可嵌入細(xì)胞膜磷脂雙分子層內(nèi),而改變細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。(2)納米脂質(zhì)體在細(xì)胞外與細(xì)胞游離分散或黏附在細(xì)胞膜表面,未進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部或嵌入細(xì)胞膜內(nèi),細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)完整,如DEY等[46]對殼聚糖納米顆粒的攝取研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞磷脂雙分子層和納米顆粒的電位不同,使得納米顆??晌皆诩?xì)胞表面而不破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。(3)形成囊泡的納米顆粒貫穿細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部,撕裂細(xì)胞膜磷脂雙分子層,影響細(xì)胞正常的生物學(xué)特征,在DISILVIO等[47]研究中蛋白質(zhì)納米顆粒與磷脂雙分子層的相互作用,對磷脂雙分子層造成永久性損傷。除上述3種機(jī)制之外,還存在另一種可能的細(xì)胞吞咽納米顆粒囊泡的機(jī)制,即:以蛋白、多糖或小分子表面活性劑構(gòu)建的納米顆粒(非金屬納米顆粒)通過膜包裹,形成囊泡,在貫穿細(xì)胞磷脂雙分子層過程中發(fā)生嚴(yán)重形變,由初始的球型結(jié)構(gòu)變?yōu)殚L條形結(jié)構(gòu),從磷脂雙分子層縫隙中貫穿細(xì)胞膜,進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。該過程可能不會撕裂細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),不影響細(xì)胞形貌,如LU等[48]研究發(fā)現(xiàn)納米顆粒移位可通過吸附和穿透磷脂雙分子層,僅改變磷脂雙分子層的型狀。同時MITSOU等[40]等在沒食子酸納米微乳液的給藥轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制中發(fā)現(xiàn),藥物微乳液可通過擴(kuò)散作用與細(xì)胞緊密連接,并由滲透作用轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中,整個過程并不破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。

    5 疏水性功能因子納米包埋體系在體內(nèi)、體外研究中的差異

    納米體系在消化過程中界面分解是導(dǎo)致其裝載的疏水性功能性因子釋放的主要原因。目前,食品納米科學(xué)領(lǐng)域關(guān)于納米體系的消化研究主要集中在通過體外抗氧化性和體內(nèi)消化模型中的結(jié)構(gòu)變化,來研究疏水功能性因子納米體系的變化。如PINHEIRO等[49]采用對胃、十二指腸、空腸和回腸的動態(tài)消化模型研究了海藻酸鈉涂層對乳鐵蛋白穩(wěn)定姜黃素納米乳劑消化的影響,結(jié)果表明姜黃素的生物可接受性隨著消化時間的延長而增加,這是由于形成的消化物具有形成混合膠束的能力,能夠溶解高度親脂成分,提高了姜黃素的生物利用率。

    體外模型的研究雖然為納米顆粒的體內(nèi)傳導(dǎo)提供大量實驗論據(jù),但與真實的體內(nèi)環(huán)境仍存在一定差異。如體外模型一般只能模擬外部創(chuàng)傷環(huán)境以及胃、小腸等部位的化學(xué)環(huán)境,此外體外消化模型也未涉及生物體胃部自身分泌的脂類、蛋白質(zhì)和多肽等對納米顆粒的影響,因此體內(nèi)模型也被廣泛應(yīng)用于納米體系消化的研究。LI等[50]以小鼠為實驗?zāi)P妥C明列美脲疏制備的納米級水性物質(zhì)微乳液灌胃處理小鼠后,小鼠血液中格列美脲疏的濃度是游離格列美脲的1.84倍,說明制備的納米微乳液可以顯著提高小鼠對疏水性物質(zhì)的生物利用度。而SAMBALE等[51]通過動物模型研究發(fā)現(xiàn),胃液中的胃蛋白酶、消化酶,十二指腸和小腸液中的胰蛋白酶、蔗糖酶、麥芽糖酶和乳糖酶以及磷脂酶,也能對納米包材產(chǎn)生不同的消化作用,從而為功能因子包埋處理后的選擇性特定消化道定點釋放提供了可能。此外,KRAJEWSKA等[52]對葡聚糖硫酸鈉鹽誘導(dǎo)的小鼠腸胃炎癥模型的研究還證明,黑加侖提取物制備的納米銀顆粒會對小鼠腸道菌群對抗生素的耐藥性產(chǎn)生顯著影響。由此可見,體外和體內(nèi)模型的研究存在一定的差異,在現(xiàn)有體外模擬消化研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究體內(nèi)消化過程中疏水性功能因子納米體系的結(jié)構(gòu)變化,特別是界面結(jié)構(gòu)的變化,將為探討疏水性功能因子的定向傳導(dǎo)與釋放提供更多的理論支持。

    6 展望

    通過制備納米包埋體系可大大改善疏水性功能因子的功能特性,為疏水性功能因子在食品和營養(yǎng)保健領(lǐng)域的應(yīng)用帶來了巨大的發(fā)展空間。但由于納米顆粒在人體中的消化與吸收過程與常規(guī)食品有著很大的差異,因此納米包埋體系對人體的安全性還需進(jìn)一步研究和考察。對納米包埋體系安全性以及在體內(nèi)各器官富集的研究,將為食品納米顆粒傳導(dǎo)與消化機(jī)制的深入探索與應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)。

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