恩替卡韋聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿對慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝患者平均血小板體積血尿酸及TGFβ1的影響

李 瀟，時 潔，張立偉

(1.湖北省恩施州中心醫(yī)院，湖北 恩施 445000 2.湖北省第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430030)

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)是我國常見的傳染性疾病，以及成為與艾滋病、肺結(jié)核、血吸蟲病并列的危險最嚴重的四大傳染病。此病如不及時治療會發(fā)展成為肝硬化、肝癌。隨著生活方式的改變，在過去10年間我國非酒精性脂肪肝患者(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)人數(shù)也呈不斷增長趨勢，也成為不容忽視的公共衛(wèi)生問題[1]。據(jù)相關(guān)流行病學數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，有超過30%的CHB患者合并存在有NAFLD，此時患者肝細胞因酒精導致脂肪樣變性和肝細胞及毛膽管內(nèi)的瘀膽，病毒則致免疫調(diào)節(jié)紊亂引起的肝臟一系列病理變化，進而臨床治療效果差。在臨床中對于此類患者治療目的主要是改善患者肝臟炎癥、壞死；阻止纖維化病變、減少肝臟失代償；避免患者病情進展，從而改善患者生活質(zhì)量，提高生存率[2]。因此，本文選取2017年-2019本院收治的CHB合并NAFLD患者的臨床治療，通過恩替卡韋聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療，以此分析恩替卡韋聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療對慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝患者臨床效果，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性分析選取本院2017年1月至2019年8月收治的CHB合并NAFLD患者146例，根據(jù)治療方式不同分為常規(guī)組(常規(guī)+恩替卡韋治療)與聯(lián)合組(恩替卡韋+多烯磷脂酰膽堿治療)。常規(guī)組68例，其中男41例，女27例，年齡35～78歲，平均年齡為(48.56±8.36)歲，病程1～24個月，平均病程(15.26±4.58)個月；聯(lián)合組78例，其中男49例，女29例，年齡35～78歲，平均年齡為(48.87±8.74)歲，病程1～24個月，平均病程(15.33±4.78)個月，研究對象一般資料經(jīng)統(tǒng)計學處理差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。納入標準：①所有患者均知曉并同意本次研究；②所有患者臨床資料、影像學資料、實驗室資料完整；③所有患者均符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版》[3]中的標準：無飲酒史或飲酒折合乙醇量，男性每周<140g，女性每周<70g；除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、自身免性肝病等可以導致脂肪肝等特定的因素；肝臟組織學表現(xiàn)符合脂肪肝診斷的病理改變。CHB診斷依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[4]中的標準：既往有乙型肝炎病史，或急性乙肝病程超過了6個月未愈；乙肝表面抗原陽性及乙肝病毒DNA陽性；肝功能檢查ALT持續(xù)或反復升高；肝組織學檢查有肝炎病變；超聲檢查，肝臟回聲增粗等改變等。④血清HBeAg陽性持續(xù)6個月以上；⑤未接受其他治療。排除標準：①有其他嚴重心、肝、腎等疾病者；②無法配合研究者；③臨床資料缺失者；④有相關(guān)治療藥物過敏者；⑤有其他影響本研究疾病者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法：常規(guī)組：常規(guī)治療+恩替卡韋治療，根據(jù)患者年齡、病情等實際情況合理用藥。恩替卡韋(國藥準字H20100130，蘇州東瑞制藥有限公司，規(guī)格：0.5mg/片)空腹服用(餐前或餐后至少2h)，成年人1d/次，1片/次。聯(lián)合組：在常規(guī)組治療基礎上聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿(國藥準字H20057684，成都天臺山制藥有限公司)治療，每次456mg，3次/d。所有患者均連續(xù)治療4周。

1.3觀察指標：對比兩組患者治療后臨床效果、平均血小板體積(MPV)、血尿酸(BUA)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)、肝功能以及不良反應情況。①臨床療效[5]：顯效：患者臨床癥狀消失，總膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶下降75%以上或正常；有效：患者臨床癥狀減輕，總膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶下降45%以上；無效：患者臨床癥狀、相關(guān)實驗室指標并未改善甚至加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②MPV檢測使用細胞計數(shù)儀(美國雅培全自動五分類全血細胞計數(shù)儀)；③BUA、TGFβ1、肝功能檢測使用比色法檢測應，檢測儀器為7180型全自動生化分析儀，肝功能指標包括：谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)。④不良反應情況包括：腹瀉、胃部不適、皮疹等。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效對比：治療后常規(guī)組臨床總有效率為75.00%，明顯低于聯(lián)合組(88.46%)，兩組比較差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳情見表2。

表2 兩組患者臨床療效對比n(%)

2.2兩組患者治療前后MPV、BUA、TGFβ1水平比較：治療前兩組患者MPV、BUA、TGFβ1水平比較無差異(P>0.05)，治療后聯(lián)合組MPV、BUA、TGFβ1治療后水平降低差值明顯大于常規(guī)組，兩組比較差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳情見表3。

表3 兩組患者治療前后MPV BUA TGFβ1水平比較

2.3兩組患者治療前后肝功能指標比較：在治療前兩組患者肝功能指標比較無差異(P>0.05)，治療后聯(lián)合組AST、TBIL、ALB水平治療前后差值明顯大于常規(guī)組，兩組比較差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳情見表4。

表4 兩組患者治療前后肝功能指標比較

2.4兩組患者治療后不良反應情況比較：在治療后常規(guī)組患者不良反應總發(fā)生率為1.47%，聯(lián)合組為2.56%，兩組間比較無差異(P>0.05)，詳情見表5。

表5 兩組患者治療后不良反應情況比較n(%)

3 討 論

對于CHB治療關(guān)鍵在于最大限度的進行抗病毒治療，是延緩疾病進展的關(guān)鍵所在，對患者預后有積極影響。CHB合并NAFLD患者肝臟細胞脂肪變性導致毛細膽管內(nèi)有膽汁淤積造成肝臟細胞受損，直接影響到臨床抗病毒治療[6]。目前對于CHB合并NAFLD患者如何治療并未有明確方案，也是目前病毒性肝炎鄰域待解決的問題。

恩替卡韋為臨床中最常使用的抗病毒藥物之一，在CHB患者治療中可抑制HBV復制，且副作用小、起效快、耐藥率低，可改善患者肝功能，使其成為臨床抗病毒治療的一線藥物，對提高患者生存率有積極意義[7]。文獻研究中表明，在乙肝肝硬化治療中相對于拉米夫定和阿德福韋酯恩替卡韋治療效果更好[8]。但在臨床治療中也發(fā)現(xiàn)，使用恩替卡韋不能完全阻止患者肝纖維化發(fā)展，尤其是在患者肝細胞脂肪病變超過30%時，會顯著降低恩替卡韋病毒學應答，且隨著患者脂肪變程度越重，其抗病毒能力就越弱。因此有學者提出同時用藥治療。多烯磷脂酰膽堿是在大豆中提取的磷脂精制作而成，可將膽固醇轉(zhuǎn)換成為移動形式，增加高密度脂蛋白流動性，其代謝、攝取膽固醇能力也隨之增加，可改善患者血液循環(huán)，避免肝細胞脂肪變性壞死。且對抑制肝纖維化發(fā)生有積極意義，在肝細胞修復細胞膜、細胞器膜中磷脂有著重要的作用，可替換內(nèi)源性磷脂，并結(jié)合進生物膜中來增加細胞膜的流動性，同時還可促進機體其他器官膜的作用，減少自由基產(chǎn)生，增強超氧化物歧化酶和谷朧甘膚還原酶的活性[9]。因此，以恩替卡韋聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療，以多烯磷脂酰膽堿修復患者肝臟細胞防治肝細胞脂肪變性壞死，并利用恩替卡韋進行抗病毒治療，更好地減輕肝細胞損傷程度。

MPV屬于骨髓巨核細胞增生、代謝和血小板生成的參數(shù)，可為反映出機體血液循環(huán)中血小板成熟情況，和血小板酶活性、超微結(jié)構(gòu)、活化功能也存在一定相關(guān)性。近年研究中發(fā)現(xiàn)MPV是糖尿病一類代謝綜合征的預測因子，也是動脈粥樣硬化的重要危險因素[10]。郭怡等[11]研究提出，MPV是CHB合并NFALD患者的獨立危險因素，檢測CHB患者血液中MPV表達情況可作為篩查NFALD的重要參考指標。BUA水平上升可促進脂肪組織炎癥、促氧化，在胰島素抵抗方面也發(fā)揮重要作用，在肝臟組織內(nèi)引起氧化反應，以此激活NAFLD發(fā)病機制的“第二打擊”。有文獻研究提出，可能是BUA與CHB患者肝細胞脂肪變化關(guān)聯(lián)的機制所在[12]。TGFGβ1屬于轉(zhuǎn)化生長因子，能增加肝星狀細胞功能，誘發(fā)細胞外基質(zhì)沉積從而參與肝硬化病程進展中，在NFALD疾病進展中發(fā)揮重要的作用。在本研究中利用恩替卡韋聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療可提高臨床治療效果，降低MPV、BUA、TGFβ1水平，延緩患者病情進展，并且降低AST、TBIL水平修復患者腎功能。且兩組患者治療中均未出現(xiàn)嚴重不良反應，對治療進度并不產(chǎn)生影響。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療可降低CHB合并NFALD患者MPV、BUA、TGFβ1水平，延緩病情進展，改善肝功能，提高治療效果。