不同方案治療晚期NSCLC的療效及對(duì)凝血功能和血清CYFRA21-1、IGF-1、VEGF水平的影響*

黃小青， 馬慶輝， 劉錦基

(佛山市第二人民醫(yī)院腫瘤 血液科， 廣東 佛山 528000)

非小細(xì)胞肺癌 (non-small cell lung cancer， NSCLC) 是死亡原因第1位的惡性腫瘤，包括腺癌、鱗癌及大細(xì)胞癌。NSCLC發(fā)病占肺癌80%，大部分患者在臨床診斷時(shí)已是晚期，生存預(yù)后較差[1]。對(duì)NSCLC晚期患者臨床多采用化療，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療藥物是NSCLC晚期患者標(biāo)準(zhǔn)治療，能有效提高患者生存率[2]。研究表明[3-4]，順鉑聯(lián)合吉西他濱、或多西他賽、或長(zhǎng)春瑞賓均可提高肺癌治療療效，但目前關(guān)于不同聯(lián)合方案的對(duì)比研究報(bào)道尚少。有研究發(fā)現(xiàn)凝血功能指標(biāo)是患者血液高凝狀態(tài)的標(biāo)志物、能有效評(píng)估患者的預(yù)后，細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin-19-fragment CYFRA21-1)是NSCLC首選標(biāo)志物，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1) 、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular en-dothelial growth factor，VEGF) 能反映瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)過程，這些指標(biāo)均對(duì)治療效果具有評(píng)估作用與指導(dǎo)意義[5-6]。因此，本研究分別選取120例晚期NSCLC患者分為3組，分別采用順鉑聯(lián)合吉西他濱、多西他賽及長(zhǎng)春瑞賓進(jìn)行治療，觀察治療第1、2、3療程的效果；比較治療3個(gè)療程后3組患者凝血功能指標(biāo)及血清CYFRA21-l、IGF-l、VEGF水平的變化，以期為晚期NSCLC的規(guī)范治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月—2020年1月收治的NSCLC患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；(2)患者可正常溝通，聽力與理解能力正常；(3)臨床資料完整者；(4)病理分期為Ⅲb-Ⅳ期。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他腫瘤、臟器疾病患者；(2)凝血功能障礙患者；(3)免疫疾病患者；(4)卡氏功能狀態(tài)評(píng)分( KPS)<60分； (5)研究藥物不耐受者；(6)中途退出研究患者；(7)術(shù)后未滿8周患者。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

120例NSCLC患者均分為吉西他濱聯(lián)合順鉑治療組(聯(lián)合吉西他濱組)、多西他賽聯(lián)合順鉑治療組(聯(lián)合多西他賽組)、長(zhǎng)春瑞賓聯(lián)合順鉑治療組(聯(lián)合長(zhǎng)春瑞賓組)。聯(lián)合吉西他濱組治療方式：吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司國(guó)藥準(zhǔn)字H20030104)1 250 mg/m2，靜脈滴注30 min，第1天、第8天給藥；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813)25 mg/m2，靜脈滴注，給藥3 d，3周為1療程，每療程結(jié)束間隔1周。聯(lián)合多西他賽組治療方式：靜脈注射，多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司國(guó)藥準(zhǔn)字H20030561)75 mg/m2，第1天，順鉑25 mg/m2，給藥3 d，3周為1療程。聯(lián)合長(zhǎng)春瑞賓組治療方式：靜脈注射，長(zhǎng)春瑞賓(Pierre Fabre Medicament Production-Aquitaine Pharm 注冊(cè)證號(hào)X20000015)25 mg/m2，第1天、第5天、第8天給藥，順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，給藥3 d，3周為1療程。于1、2、3療程觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1一般資料 收集3組患者的性別、年齡及體質(zhì)量，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)。

1.3.2治療效果評(píng)價(jià) 參考文獻(xiàn)[7]評(píng)價(jià)治療效果：病灶消失為緩解，病灶縮小>30%為部分緩解，病灶縮小<30%、略有增加為穩(wěn)定，病灶增加>30%為進(jìn)展；本研究將緩解、部分緩解視為有效。通過廣義方程參數(shù)估計(jì)值對(duì)三組治療效果進(jìn)行對(duì)比，顯著性(P<0.05)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。

1.3.3凝血指標(biāo)檢測(cè) 于治療前和治療3個(gè)療程后，采集清晨空腹靜脈血5 mL、肝素抗凝，采用PUN-2048A半自動(dòng)凝血分析儀(北京普朗新技術(shù)有限公司)檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(proth-rombintime，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partialthromboplastintime，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)，采用乳膠凝集法檢測(cè)D-二聚體(D-Dimer，DD)，凝血酶時(shí)間 (thrombintime，TT)。

1.3.4血清 CYFRA21-1、IGF-1及 VEGF 水平 于治療前和治療3個(gè)療程后，采集清晨空腹抽取靜脈血5 mL，3 000 r/min離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定血清 CYFRA21-1、IGF-1及 VEGF 水平，試劑盒均購(gòu)自賽默飛世爾科技(中國(guó))有限公司。

1.3.5毒副反應(yīng) 記錄3組患者治療期間血小板下降、白細(xì)胞下降、貧血、惡心及腹瀉的發(fā)生情況，計(jì)算總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3組患者性別、年齡及體質(zhì)量指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。見表1。

表1 各組患者一般資料Tab.1 General information of each group

2.2 臨床療效

結(jié)果顯示，隨著療程的增加，3組患者的治療有效率均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05) ；聯(lián)合長(zhǎng)春瑞賓組治療有效率高于同療程聯(lián)合吉西他濱組和聯(lián)合多西他賽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。見表2。

表2 各組患者臨床治療有效率比較Tab.2 Comparison of therapeutic efficiency rate of each group

2.3 凝血功能指標(biāo)

結(jié)果顯示，3組患者治療前APTT、PT、TT、DD、FIB的水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； 3組患者治療后的APTT、PT、TT、DD、FIB的水平均低于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)；聯(lián)合長(zhǎng)春瑞賓組和聯(lián)合吉西他濱組治療后的TT水平低于聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。見表3。

表3 治療前后各組患者凝血指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of coagulation indexes

2.4 血清CYFRA21-l、IGF-l、VEGF水平

結(jié)果顯示，3組患者治療前血清CYFRA21-l、IGF-l、VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組患者治療后的CYFRA21-l、IGF-l均低于同組治療前，VEGF水平高于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； 3組患者治療后血清CYFRA21-l、IGF-l、VEGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 各組患者治療后血清CYFRA21-l、IGF-l、VEGF水平比較Tab.4 Comparison of serum CYFRA21-l, IGF-l, VEGF levels in each

2.5 毒副反應(yīng)

結(jié)果顯示，3組患者血小板下降、白細(xì)胞下降、貧血、惡心、腹瀉、總發(fā)生率等毒副反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F=1.823，P>0.05)。見表5。

表5 各組患者治療期間毒副反應(yīng)比較[n(%)]Tab.5 Comparison of side effects during treatment of each group[n(%)]

3 討論

既往研究表明，臨床篩查NSCLC手段較多，但提高放療療效與生存率，延長(zhǎng)生存期仍是臨床關(guān)注的重點(diǎn)[8-10]。順鉑是一種含鉑的細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)多種實(shí)體腫瘤均能顯示療效。吉西他濱是一種胞嘧啶核苷衍生物，其機(jī)制為：通過將代謝物摻入DNA，抑制還原酶，減少三磷酸酯，有效抗腫瘤；多西他賽是一種半合成紫杉類藥物，其機(jī)制為：通過藥物誘導(dǎo)小管聚合、抑制微管束解聚，促進(jìn)穩(wěn)定，阻斷分期，抑制癌細(xì)胞分裂；長(zhǎng)春瑞濱是一種半合成生物堿類藥物，其機(jī)制為與微管蛋白結(jié)合，阻礙細(xì)胞分裂。研究表明：順鉑聯(lián)合第3代新抗癌藥應(yīng)用于NSCLC晚期患者，療效明顯，能有效提高患者生存率[11-14]。

本研究將3種第3代化療藥物聯(lián)合順鉑應(yīng)用于NSCLC晚期患者，通過對(duì)比結(jié)果顯示：隨著療程的增加，3組患者的治療有效率均升高；聯(lián)合長(zhǎng)春瑞賓組治療有效率高于同療程聯(lián)合吉西他濱組和聯(lián)合多西他賽組。研究表明，使用鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合化療方案于NSCLC晚期患者能緩解癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間，療效明顯[13-15]。在凝血指標(biāo)方面：3組患者治療后APTT、PT、TT、DD、FIB水平均小于治療前，提示3種治療方案均能有效降低APTT、PT、TT、DD、FIB水平，且聯(lián)合長(zhǎng)春瑞賓組和聯(lián)合吉西他濱組治療后的TT水平低于聯(lián)合多西他賽組。分析原因?yàn)閇16-18]：(1)凝血功能是反應(yīng)機(jī)體血液系統(tǒng)狀態(tài)的指標(biāo)，腫瘤患者病發(fā)后腫瘤生長(zhǎng)過程影響機(jī)體凝血抗凝狀態(tài)，凝血功能異常，呈高凝狀態(tài)；(2)化療方案實(shí)行能殺死癌細(xì)胞，影響骨髓造血，從而影響凝血功能；(3)TT與凝血系統(tǒng)相關(guān)，多西他賽聯(lián)合順鉑組TT水平更低分析可能與藥物聯(lián)合協(xié)同作用有關(guān)。既往已有研究提出：惡性腫瘤與深靜脈血栓存在密切聯(lián)系，NSCLC患者發(fā)生深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)更高，凝血功能異常影響腫瘤患者的預(yù)后和生存質(zhì)量[19-21]。3組患者治療前后的血清CYFRA21-l、IGF-l、VEGF水平比較無差異，但化療后的血清CYFRA21-l、IGF-l均顯著低于治療前，VEGF水平顯著高于治療前，究其原因可能為[22-24]：(1)CYFRA21-1是肺泡上皮細(xì)胞凋亡的角蛋白碎片降解的可溶性物質(zhì)，能與血液相容，腫瘤發(fā)展期細(xì)胞分裂使CYFRA21-1水平升高，因此使用化療藥物治療時(shí)阻礙細(xì)胞分裂，CYFRA21-1水平下降，對(duì)治療效果具有一定診斷意義；(2)IGF是細(xì)胞增殖信號(hào)因子，腫瘤自分泌和旁分泌可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，細(xì)胞分裂受阻，IGF下降；(3)VEGF與病情進(jìn)展、血管生長(zhǎng)相關(guān)，隨腫瘤血管新生與轉(zhuǎn)移升高，本研究化療后VEGF升高可能與細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，蛋白釋放有關(guān)。張栓寶等[25]研究發(fā)現(xiàn)，血清CYFRA21-l、IGF-l、VEGF水平可作為NSCLC的療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)，對(duì)患者預(yù)后判斷具有重要價(jià)值。在毒副反應(yīng)方面：三組患者在毒副反應(yīng)(血小板下降、白細(xì)胞下降、貧血、惡心、腹瀉、總發(fā)生率)情況上比較無明顯差異。提示3種治療方案安全性均較高。

綜上所述，吉西他濱、多西他賽與長(zhǎng)春瑞賓分別聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC的療效和安全性均具佳，可有效改善患者凝血功能，降低血清CYFRA21-l、IGF-l水平、提高VEGF水平。