腹腔鏡輔助下右半結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素及風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的建立*

陳育洪， 程黎陽(yáng)， 陳俊勇， 李澤航， 王樂霄

(中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 普通外科， 廣東 廣州 510010)

結(jié)腸癌是消化系統(tǒng)常見的起源于結(jié)腸上皮組織的惡性腫瘤，死亡率占全部惡性腫瘤的第5位，臨床常表現(xiàn)為腹部隱痛、腹脹、出現(xiàn)腫塊及便血等[1-2]，近年來(lái)我國(guó)結(jié)腸癌的發(fā)病率和死亡率均呈持續(xù)上升趨勢(shì)，對(duì)公共健康構(gòu)成極大的威脅[3-4]。以根治性手術(shù)為主的綜合性治療是結(jié)腸癌最有效的治療方式，目前腹腔鏡輔助下右半結(jié)腸癌根治術(shù)在國(guó)內(nèi)外得到廣泛應(yīng)用，相較于傳統(tǒng)開腹手術(shù)具有創(chuàng)傷小、美觀、恢復(fù)快及對(duì)機(jī)體免疫功能抑制小等優(yōu)勢(shì)[5-6]。但由于右結(jié)腸癌解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，須清掃腸系膜上動(dòng)脈及靜脈周圍淋巴組織，手術(shù)范圍及難度較大，腹腔鏡輔助下右半結(jié)腸癌根治術(shù)的安全性和遠(yuǎn)期療效一直存在較大的爭(zhēng)議，較鏡下左半結(jié)腸癌和直腸癌手術(shù)發(fā)展相對(duì)緩慢，臨床缺乏對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況的預(yù)測(cè)研究及長(zhǎng)期隨訪資料[7-8]。因此，本研究選取行腹腔鏡輔助下右半結(jié)腸癌根治術(shù)的患者作為研究對(duì)象，采用Logistic回歸分析術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建立相關(guān)列線圖預(yù)測(cè)模型；采用χ2檢驗(yàn)對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素進(jìn)行單因素分析，對(duì)比組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析，確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建立相關(guān)列線圖預(yù)測(cè)模型，為臨床個(gè)體化預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率和及早制定干預(yù)措施提供科學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月—2017年1月行腹腔鏡輔助下右半結(jié)腸癌根治術(shù)患者164例，要求符合右半結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)組織病理學(xué)確診[9]、限期可根治性病例且臨床資料完整者，排除已存在腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移者、妊娠期或病情危重等不能耐受手術(shù)者、腫瘤復(fù)發(fā)行2次手術(shù)者、合并其他部位癌腫者及術(shù)中死亡者。手術(shù)均由1組相對(duì)固定的外科醫(yī)生操作，嚴(yán)格遵循腫瘤根治原則，均選擇由內(nèi)向外、由下而上的中間入路手術(shù)徑路。患者的年齡、性別、病情等構(gòu)成見表1。

1.2 研究方法

1.2.1隨訪調(diào)查 術(shù)后采取電話、門診等方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，術(shù)后第1年每3月隨訪1次，1年后每6月1次，隨訪時(shí)間截止2020年1月31日，隨訪內(nèi)容主要為患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)檢查等，隨訪結(jié)局事件為患者結(jié)腸腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以腹部超聲檢查、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描、纖維結(jié)腸鏡或病理等檢查手段證實(shí)[10]。

1.2.2觀察指標(biāo) 收集所有右半結(jié)腸癌患者住院期間的臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、輸血、梗阻、手術(shù)時(shí)間、腫瘤最大直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、大體分型、組織類型、分化程度、浸潤(rùn)深度、Tumor Node Metastasis(TNM)分期、術(shù)后癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、術(shù)后鎮(zhèn)痛、術(shù)后輔助化療及術(shù)后住院天數(shù)等，將分化程度劃分為高級(jí)(高分化和中分化)和低級(jí)(低分化和未分化)，CEA取術(shù)后首次常規(guī)體檢結(jié)果，術(shù)后有無(wú)輔助化療根據(jù)隨訪結(jié)果判定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，分類變量采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸模型篩查危險(xiǎn)因素，采用R(R3.5.3)及rms程序包建立列線圖模型，應(yīng)用Bootstrap法做內(nèi)部驗(yàn)證，采用caret和rms程序包作受試者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(area under curve，AUC)。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后復(fù)發(fā)情況

共納入164例行腹腔鏡輔助下右半結(jié)腸癌根治術(shù)的患者，年齡36～69歲、平均(52.2±7.1)歲。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，隨訪期間發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者39例，發(fā)生率為23.78%(39/164)，未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移125例，分別設(shè)為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組和無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組。

2.2 單因素分析

2組患者性別、年齡、BMI、輸血、手術(shù)時(shí)間、大體分型、組織類型、浸潤(rùn)深度、術(shù)后鎮(zhèn)痛、術(shù)后輔助化療及術(shù)后住院時(shí)間等信息比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者梗阻、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、TNM分期及術(shù)后CEA資料比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組和無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組右半結(jié)腸癌患者一般資料的單因素分析Tab.1 Single factor analysis of general information between recurrence and metastasis group and non recurrence and metastasis group

2.3 多因素Logistic回歸分析

以術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為因變量，以復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組和無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6個(gè)變量(梗阻、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、TNM分期及術(shù)后CEA)為自變量進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果表明：梗阻(OR=4.042，95%CI為1.544～10.583)、腫瘤直徑≥10 cm(OR=5.362，95%CI為1.700～16.917)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR=5.787，95%CI為2.047～16.360)、低級(jí)分化(OR=3.263，95%CI為1.009～10.552)、TNM分期≥Ⅲ期(OR=4.813，95%CI為1.824～12.704)及術(shù)后CEA≥5.0 μg/L(OR=9.011，95%CI為3.173～25.590)是腹腔鏡輔助下右半結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 腹腔鏡輔助下右半結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移獨(dú)立危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析Tab.2 Multi-factor Logistic regression analysis results of the recurrence and metastasis of laparoscopic right colon cancer after radical resection

2.4 列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立

基于篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立腹腔鏡輔助下右半結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的列線圖預(yù)測(cè)模型(圖1)；模型校正曲線趨近于對(duì)角線標(biāo)準(zhǔn)曲線，預(yù)測(cè)值同實(shí)測(cè)值基本一致(圖2)；ROC曲線顯示AUC為0.879(95%CI為0.849～0.909)，提示模型具有良好的精準(zhǔn)度和區(qū)分度(圖3)。

圖1 預(yù)測(cè)腹腔鏡輔助下右半結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型Fig.1 The nomogram risk model to predict the recurrence and metastasis of laparoscopic right colon cancer after radical resection

圖2 列線圖模型的校正曲線驗(yàn)證Fig.2 Calibration curve verification of nomogram model

圖3 列線圖模型的ROC曲線驗(yàn)證Fig.3 ROC curve verification of nomogram model

3 討論

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的改變，結(jié)腸癌已逐漸成為威脅人類健康的重要疾病，雖然腹腔鏡下根治手術(shù)近年來(lái)被證實(shí)對(duì)結(jié)腸癌具有良好的療效，但術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍然是結(jié)腸癌患者死亡的重要原因[11-12]。癌細(xì)胞具有強(qiáng)大的繁殖能力，一旦癌細(xì)胞脫落種植到其他粘膜或根治術(shù)清除不徹底，會(huì)造成陳舊病灶上的復(fù)發(fā)，或侵入淋巴血管或體腔形成相同類型的腫瘤[13-14]。結(jié)腸癌遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移主要為肝臟轉(zhuǎn)移，是病情惡化的特征，嚴(yán)重?fù)p害患者的生活及生存質(zhì)量，甚至可能引起不必要的醫(yī)療糾紛，故對(duì)于結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)[15-16]。

國(guó)內(nèi)外均報(bào)道結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素較多[17-18]，本研究通過回顧性分析患者的臨床資料，篩選出術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有：(1)梗阻，發(fā)生梗阻可造成患者出現(xiàn)明顯的局部水腫，腸壁血液循環(huán)降低變薄，可引發(fā)腸道穿孔導(dǎo)致癌細(xì)胞脫落在腹腔種植，從而易發(fā)生轉(zhuǎn)移，同時(shí)局部血運(yùn)較差會(huì)造成機(jī)體對(duì)有毒物質(zhì)的清除能力降低，炎癥因子受到刺激聚集，易激活癌細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)[19]；(2)腫瘤直徑≥10 cm，本研究中腫瘤直徑≥10 cm的患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率高于直徑<10 cm者，考慮原因可能是結(jié)腸癌原發(fā)癌灶的直徑越大，表明瘤體原位生長(zhǎng)的時(shí)間越長(zhǎng)，侵犯周圍組織程度越深，手術(shù)難度也就越大，導(dǎo)致局部浸潤(rùn)和術(shù)后殘留的風(fēng)險(xiǎn)增加，故易引起術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[20]；(3)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，癌灶臨近結(jié)腸壁的系膜內(nèi)具有豐富的淋巴網(wǎng)，腫瘤入侵淋巴管會(huì)增加根治手術(shù)的難度，一旦術(shù)中腫瘤切除不完全、淋巴清掃不徹底，極易造成癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，故淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移會(huì)增加術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)；(4)低級(jí)分化，病理類型分化程度越低，生長(zhǎng)潛能越強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞迅速分裂向臨近組織、毛細(xì)血管、淋巴管侵襲的概率越大，根治手術(shù)難以達(dá)到清除徹底的目的，故低級(jí)分化也是術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[21]；(5)TNM分期≥Ⅲ期，研究顯示Ⅲ、Ⅳ期患者術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率明顯高于Ⅰ、Ⅱ期患者，結(jié)腸癌臨床早期癥狀多較輕或不明顯，易被忽視，多數(shù)患者就診時(shí)癌腫已是中晚期，病理分期越高表明腫瘤進(jìn)展程度越高，而TNM分期≥Ⅲ期的腫瘤已穿透固有肌層與漿膜下層，或進(jìn)入無(wú)腹膜覆蓋的結(jié)腸周圍組織，導(dǎo)致術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率相對(duì)較高[22]；(6)術(shù)后CEA≥5.0 μg/L,CEA是一類廣譜性腫瘤標(biāo)志物，存在于由內(nèi)胚層細(xì)胞分化的癌細(xì)胞表面，參與結(jié)腸癌的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移過程并與腫瘤分化程度有關(guān)，中晚期癌癥、腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移、患者病情惡化時(shí)CEA會(huì)升高，本研究中術(shù)后CEA≥5.0 μg/L的患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率明顯高于CEA<5.0 μg/L者，提示結(jié)腸癌根治術(shù)后的CEA水平可作為評(píng)估轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的參考指標(biāo)[23]。

本研究基于多因素回歸分析結(jié)果成功構(gòu)建了列線圖預(yù)測(cè)模型，此次模型主要是通過將多個(gè)臨床指標(biāo)整合后由數(shù)條不同長(zhǎng)度的線段組成[24]。使用者可根據(jù)每位右半結(jié)腸癌患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)選擇對(duì)應(yīng)線段端點(diǎn)，逐個(gè)得到單項(xiàng)評(píng)分值，即梗阻為63分，腫瘤直徑≥10 cm為76分，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為80分，低級(jí)分化為54分，TNM分期≥Ⅲ期為72分，術(shù)后CEA≥5.0 μg/L為100分，將各項(xiàng)得分求和后在總分軸上找到對(duì)應(yīng)分值點(diǎn)，再向下對(duì)風(fēng)險(xiǎn)軸做垂直線即可得出結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)發(fā)生率[25]。同時(shí)經(jīng)校準(zhǔn)曲線和ROC曲線驗(yàn)證顯示，該列線圖具有良好的預(yù)測(cè)能力和區(qū)分度。臨床人員可根據(jù)模型篩查術(shù)后有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移傾向的高風(fēng)險(xiǎn)患者，并作好針對(duì)性的干預(yù)措施。臨床醫(yī)師應(yīng)在手術(shù)過程中保證瘤體徹底清除，盡可能切除原發(fā)腫瘤及所能看到的腹腔轉(zhuǎn)移灶，并掌握淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律，精準(zhǔn)把握淋巴清掃范圍。同時(shí)可將CEA納入評(píng)估預(yù)后的指標(biāo)，盡可能檢測(cè)所有患者術(shù)后血清中的CEA水平。另外，須鼓勵(lì)尤其是列線圖顯示的高風(fēng)險(xiǎn)患者定期接受結(jié)腸鏡檢查，配合必要的化療和藥物輔助治療，爭(zhēng)取做到早發(fā)現(xiàn)早治療。

綜上所述，梗阻、腫瘤直徑≥10 cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、低級(jí)分化、TNM分期≥Ⅲ期及術(shù)后CEA≥5.0 μg/L是腹腔鏡輔助下右半結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究建立的列線圖預(yù)測(cè)模型具有良好的精準(zhǔn)性和區(qū)分度，有利于臨床篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群和改善患者預(yù)后，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。本研究的不足之處在于樣本量有限，且均來(lái)自于單中心，存在不可避免的選擇性偏差，列線圖模型尚需多中心采集和擴(kuò)大樣本量予以進(jìn)一步驗(yàn)證。