復(fù)合125I粒子植入技術(shù)聯(lián)合TACE治療肝癌合并門靜脈癌栓

王萬(wàn)勝， 王 晨， 沈 健， 任葆勝， 印 于， 楊 俊， 唐浩桓， 黃 鵬，朱曉黎， 倪才方

門靜脈侵犯是肝細(xì)胞癌（HCC）重要的生物學(xué)行為之一，也是HCC患者預(yù)后不佳的獨(dú)立因素；12.5%～39.7%患者在診斷時(shí)即有門靜脈癌栓（PVTT）形成［1-3］。治療HCC合并PVTT的方法有TACE、外放療、靶向藥物及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療等，其中125I粒子血管內(nèi)近程放療顯示出較確切的PVTT抑制效果［4-20］。

在125I粒子支架、粒子條聯(lián)合支架、粒子條及粒子螺旋系統(tǒng)等血管內(nèi)近程放療技術(shù)治療門靜脈主干癌栓（MPVTT）的相關(guān)研究中，125I粒子輻射范圍均僅覆蓋主干癌栓，而不包括腫瘤側(cè)分支癌栓。隨著門靜脈主干內(nèi)粒子輻射劑量的衰減，腫瘤側(cè)分支癌栓可繼續(xù)向主干內(nèi)延伸，最終導(dǎo)致主干癌栓進(jìn)展［13-17］，若對(duì)主干癌栓及腫瘤側(cè)分支癌栓同時(shí)行血管內(nèi)近程放療，可能進(jìn)一步提高M(jìn)PVTT療效。

先前研究表明125I粒子螺旋系統(tǒng)可自行固定于門靜脈主干內(nèi)起到對(duì)MPVTT抑制作用，但對(duì)分支癌栓則無(wú)治療效果［13，21］。Huang等［11］研究則證實(shí)分支癌栓內(nèi)粒子植入可有效抑制分支癌栓，但對(duì)MPVTT抑制效果不佳。因此，對(duì)于MPVTT的治療，這兩種不同的125I粒子植入技術(shù)之間具有潛在的互補(bǔ)作用；當(dāng)聯(lián)合TACE時(shí)，可能會(huì)進(jìn)一步改善HCC合并程氏Ⅲ型PVTT患者的預(yù)后。然而，目前尚無(wú)此種聯(lián)合治療模式的相關(guān)報(bào)道。為此，本研究擬評(píng)估復(fù)合125I粒子植入技術(shù)（125I粒子螺旋系統(tǒng)序貫?zāi)[瘤同側(cè)分支癌栓粒子置入術(shù)）聯(lián)合TACE治療HCC合并Ⅲ型PVTT的安全性及有效性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

自2017年1月至2020年5月共24例HCC合并PVTT患者被納入本研究。所有患者接受復(fù)合125I粒子植入技術(shù)（125I粒子螺旋系統(tǒng)序貫?zāi)[瘤同側(cè)分支癌栓粒子植入術(shù)）聯(lián)合TACE治療，具體步驟為：先行門靜脈主干內(nèi)125I粒子螺旋系統(tǒng)植入術(shù)，隨后同期行TACE治療；7～10 d后繼行腫瘤同側(cè)分支癌栓內(nèi)125I粒子植入?；颊呋€特征見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)為：臨床或病理診斷為HCC；PVTT程氏分型Ⅲ型（癌栓累及到門靜脈主干，尚未達(dá)到腸系膜上靜脈）［22］；年齡18～75歲；Child-Pugh分級(jí)A或B；ECOG評(píng)分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn)為：合并肝外轉(zhuǎn)移；腫瘤體積占全肝70%及以上者；彌漫性高流量肝內(nèi)動(dòng)脈門靜脈瘺；難治性腹水；肝性腦病；總膽紅素＞51μmol/L；合并其他惡性腫瘤；合并嚴(yán)重的心、肺、腎、腦等重要臟器疾患；本研究過(guò)程中使用過(guò)系統(tǒng)治療者。肝癌臨床診斷基于國(guó)家衛(wèi)健委頒布的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）［23］。增強(qiáng)CT或MRI上表現(xiàn)為從肝內(nèi)門靜脈分支內(nèi)延伸至門靜脈主干低密度或低信號(hào)充盈缺損可臨床診斷為MPVTT［24］。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

表1 患者臨床基線特征

1.2 方法

1.2.1 門靜脈主干內(nèi)粒子螺旋系統(tǒng)植入術(shù)125I粒子（寧波君安藥業(yè)科技有限公司）型號(hào)為6711，直徑0.8 mm，長(zhǎng)度4.5 mm，半衰期為59.6 d，釋放35.5 keV γ射線及27.4 keV、31.4 keV X射線，組織半價(jià)層17 mm。125I粒子螺旋系統(tǒng)：螺旋形套管作為粒子螺旋系統(tǒng)的組件之一，由普通4 F血管造影導(dǎo)管經(jīng)定型加工而成，專利名為“門靜脈自固定式放射性粒子套管（專利號(hào)ZL201621449026.5）”，定制于浙江巴泰醫(yī)學(xué)科技有限公司。螺旋形套管（螺旋直徑15 mm，螺距15 mm）與連續(xù)植入其內(nèi)的多顆125I粒子（活度為0.5～0.6 mCi），共同構(gòu)成“125I粒子螺旋系統(tǒng)”（圖1），螺旋形套管兩端用火封口。

圖1 125I粒子螺旋系統(tǒng)的構(gòu)成組分

與先前研究相比，本研究中的粒子螺旋系統(tǒng)增加了新的組分，即“隔離子”［13］，該組分用于調(diào)節(jié)粒子螺旋系統(tǒng)的輻射劑量。隔離子由直徑為0.8 mm（等于粒子直徑）長(zhǎng)段塑料絲（定制于浙江巴泰醫(yī)學(xué)科技有限公司）根據(jù)需要由術(shù)者剪制而成。本研究所用的粒子螺旋系統(tǒng)中，每個(gè)粒子與每個(gè)隔離子相互間隔排列，且隔離子的長(zhǎng)度設(shè)定為4.5 mm（等于粒子長(zhǎng)度），因此每個(gè)粒子螺旋系統(tǒng)所需的粒子數(shù)（N/2）與隔離子數(shù)（N/2）之和等于按先前研究中公式［13］計(jì)算出的粒子總數(shù)（N）。

超聲引導(dǎo)下，經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺腫瘤對(duì)側(cè)肝臟門靜脈二級(jí)分支，引入長(zhǎng)55 cm的4 F導(dǎo)管鞘（Cook公司）至門靜脈主干，經(jīng)導(dǎo)管鞘送導(dǎo)管至腸系膜上靜脈或脾靜脈行門靜脈造影，明確MPVTT的部位及長(zhǎng)度。調(diào)整導(dǎo)管鞘頭端至癌栓遠(yuǎn)端門靜脈，繼經(jīng)導(dǎo)管鞘將粒子螺旋系統(tǒng)推送至癌栓部位，再固定擴(kuò)張管并后撤導(dǎo)管鞘釋放粒子螺旋系統(tǒng)，使粒子螺旋系統(tǒng)橫跨于主干癌栓的近遠(yuǎn)端。最后用彈簧圈封堵肝內(nèi)穿刺道。術(shù)后無(wú)需針對(duì)門靜脈主干內(nèi)植入的粒子螺旋系統(tǒng)進(jìn)行抗凝治療［13］。

1.2.2 TACE治療 TACE治療于粒子螺旋系統(tǒng)植入術(shù)后即刻進(jìn)行。經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈穿刺置入導(dǎo)管鞘，應(yīng)用5 F RH導(dǎo)管（Cook公司）選擇進(jìn)入肝動(dòng)脈或其他可能的異位供血?jiǎng)用}。造影明確腫瘤供血?jiǎng)用}之后，將2.8 F微導(dǎo)管（Renegade；Boston公司）送入腫瘤供血?jiǎng)用}或肝段動(dòng)脈，繼經(jīng)微導(dǎo)管注入碘油混懸液（超液態(tài)碘化油，480 mg I/mL；Guerbet公司），碘油5～15 mL，吡柔比星20～40 mg，并應(yīng)用明膠海綿顆粒加強(qiáng)栓塞（350～1 000μm；杭州艾力康醫(yī)藥科技有限公司）。

1.2.3 腫瘤側(cè)分支癌栓內(nèi)粒子植入術(shù)

本中心的粒子植入的術(shù)前三維放射治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）計(jì)劃和術(shù)中引導(dǎo)均是基于CT進(jìn)行的，粒子植入不便與DSA引導(dǎo)下的TACE治療及粒子螺旋系統(tǒng)植入術(shù)同期進(jìn)行。因此，參照了Huang等［11］的研究，將腫瘤側(cè)分支癌栓內(nèi)粒子植入術(shù)延期至TACE治療之后7～10 d進(jìn)行，此時(shí)患者肝功能基本恢復(fù)至TACE治療之前的水平。術(shù)前行TPS（FtzyPlan1.3.118，北京飛天兆業(yè)科技有限公司）計(jì)劃以確定植入所需粒子（活度為0.6～0.8 mCi）的數(shù)目、位置及路徑，并沿著腫瘤側(cè)分支癌栓縱軸方向設(shè)計(jì)穿刺路徑。粒子植入的靶區(qū)為腫瘤側(cè)一級(jí)與二級(jí)門靜脈分支內(nèi)癌栓，處方劑量設(shè)定為100 Gy。CT引導(dǎo)下，按照預(yù)先設(shè)計(jì)的路徑經(jīng)皮經(jīng)肝將18 G穿刺針置入腫瘤側(cè)分支癌栓內(nèi)，使用粒子專用植入槍進(jìn)行粒子植入。最后用明膠海綿顆粒封堵肝內(nèi)穿刺道。

1.2.4 TPS劑量驗(yàn)證及術(shù)后隨訪 應(yīng)用上述TPS系統(tǒng)進(jìn)行粒子植入術(shù)后的放射劑量驗(yàn)證。勾畫(huà)門靜脈主干及分支癌栓的輪廓及范圍，確定粒子位置及數(shù)目，設(shè)置粒子活度及處方劑量，生成劑量體積直方圖（DVH），計(jì)算出90%靶區(qū)體積劑量（D90）。術(shù)后隨訪間隔時(shí)間為6～8周，并進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室及胸腹部增強(qiáng)CT檢查。由兩名15年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師根據(jù)mRESIST標(biāo)準(zhǔn)分別評(píng)價(jià)術(shù)后MPVTT及肝內(nèi)病變客觀反應(yīng)率（ORR）與疾病控制率（DCR）［25］。所有不良反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所CTCAE 5.0進(jìn)行分級(jí)評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

分類變量以頻數(shù)表示，連續(xù)性變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示?？偵嫫诙x為從125I粒子螺旋系統(tǒng)植入到患者死亡或最后隨訪的時(shí)間。應(yīng)用Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析。雙側(cè)P＜0.05認(rèn)為差異具有顯著性意義。SPSS軟件19.0用于本研究中所有統(tǒng)計(jì)分析。

圖2 125I粒子螺旋系統(tǒng)植入過(guò)程及復(fù)合125I粒子植入技術(shù)的整體形態(tài)

2 結(jié)果

2.1 復(fù)合125I粒子植入技術(shù)情況

每例患者門靜脈主干內(nèi)各植入1枚粒子螺旋系統(tǒng)，24例患者共植入24枚粒子螺旋系統(tǒng)；粒子螺旋系統(tǒng)植入門靜脈后呈螺旋狀自行固定于主干癌栓旁，其長(zhǎng)度覆蓋主干癌栓近遠(yuǎn)端（圖2）；主干癌栓接受的平均D90為（40.2±3.6）Gy。腫瘤側(cè)分支癌栓內(nèi)粒子植入后，125I粒子位于分支癌栓內(nèi)，并沿著分支癌栓的縱軸方向排列（圖2⑤⑥，圖3）；分支癌栓接受的平均D90為（84.5±7.1）Gy。

2.2 TACE治療情況

隨訪過(guò)程中，如果腫瘤出現(xiàn)殘留或復(fù)發(fā)，則再次行TACE治療；如果患者出現(xiàn)肝功能Child-Pugh分級(jí)C級(jí)，或ECOG評(píng)分＞2分，則不再TACE治療，而僅對(duì)癥支持治療。本研究期間，TACE平均次數(shù)分別為（2.9±1.7）次。

2.3 并發(fā)癥

所有患者均未出現(xiàn)腹腔大出血、急性門脈血栓形成、放射性肝炎、放射性胃腸炎、急性肝功能衰竭、膽脂瘤、肝膿腫等3級(jí)以上嚴(yán)重并發(fā)癥。TACE術(shù)后3～7 d內(nèi)，兩組大多數(shù)患者出現(xiàn)不同程度的栓塞后綜合征（上腹疼痛、惡心、嘔吐或發(fā)熱）及肝功能異常，均為1～2級(jí)，對(duì)癥治療后緩解。

2.4 腫瘤治療反應(yīng)及總生存期

本研究隨訪時(shí)間為1.4～34.2個(gè)月。MPVTT的ORR和DCR分別為54.2%（13例部分緩解）和87.5%（13例部分緩解，8例穩(wěn)定）；肝內(nèi)病變ORR和DCR分別為29.2%（7例部分緩解）和37.5%（7例部分緩解、2例穩(wěn)定）（圖3）。中位生存期為（9.5±1.4）個(gè)月（95%CI，6.7～12.3個(gè)月）。

3 討論

近年來(lái)，隨著對(duì)HCC認(rèn)識(shí)的深入及微導(dǎo)管技術(shù)的發(fā)展，HCC合并MPVTT患者在無(wú)金屬支架開(kāi)通門靜脈主干的情況下，TACE治療仍被證實(shí)是安全可行的［11，14-17，26-27］。其中，TACE聯(lián)合125I粒子螺旋系統(tǒng)治療此類患者的安全性及可行性已由先前的研究予以證實(shí)［13］。125I粒子螺旋系統(tǒng)呈螺旋狀立體結(jié)構(gòu)，可自行固定于門靜脈主干內(nèi)起到對(duì)MPVTT近程放療作用；由于粒子螺旋系統(tǒng)并不具有類似支架的血管開(kāi)通作用，因此門靜脈主干基本保持該系統(tǒng)植入前狀態(tài)［13］。TACE可用于此類患者，其安全性：首先，基于微導(dǎo)管技術(shù)的超選擇性TACE技術(shù)的廣泛應(yīng)用，最大程度上避免了對(duì)正常肝組織動(dòng)脈血供的阻斷；其次，當(dāng)癌栓導(dǎo)致門靜脈主干狹窄不嚴(yán)重時(shí)，腫瘤對(duì)側(cè)半肝的門靜脈血供受到的影響程度不大；再次，癌栓導(dǎo)致的門靜脈主干狹窄至閉塞是一個(gè)漸進(jìn)過(guò)程，在此過(guò)程中大多數(shù)患者門靜脈周圍可逐步建立起側(cè)支循環(huán)，從而在一定程度上保證了門靜脈主干閉塞患者肝臟的門靜脈血供。然而，對(duì)HCC合并MPVTT患者行TACE治療時(shí)，仍應(yīng)根據(jù)門靜脈主干狹窄的程度、側(cè)支循環(huán)開(kāi)放程度及肝內(nèi)病變具體情況，進(jìn)行精準(zhǔn)而適度的栓塞，以避免過(guò)度栓塞而可能導(dǎo)致的急性肝功能衰竭［26-27］。本組患者均未出現(xiàn)因TACE而導(dǎo)致的急性肝功能衰竭。

圖3 復(fù)合125I粒子植入技術(shù)聯(lián)合TACE治療前后的門脈期增強(qiáng)CT對(duì)比（與圖2為同一患者）

TACE治療雖然有助于控制肝內(nèi)病灶，但對(duì)MPVTT的治療有效率卻很低，因此HCC合并程氏Ⅲ型PVTT患者往往死于癌栓進(jìn)展而致的各種并發(fā)癥［4-5，11，14，16］。MPVTT形成的主要方式：肝內(nèi)腫瘤首先侵入門靜脈小分支，并以此作為基底沿門靜脈系統(tǒng)生長(zhǎng)，并逐步延伸至一級(jí)分支及門靜脈主干，最終形成MPVTT［22，24-25］。因此，對(duì)于MPVTT的治療，不僅需針對(duì)主干內(nèi)癌栓，而且需同時(shí)治療向門靜脈主干內(nèi)不斷延伸的分支癌栓，方能達(dá)到最大程度的MPVTT抑制效果。然而，目前報(bào)道的所有治療MPVTT的125I粒子血管內(nèi)近程放療技術(shù)，均未將主干癌栓及分支癌栓同時(shí)設(shè)定為靶目標(biāo)［13-17，28］。其中，粒子條支架或粒子支架置入術(shù)的靶目標(biāo)僅為主干癌栓；在這兩種模式下，由于主干癌栓受到支架壓迫，因而難以評(píng)估其癌栓的治療反應(yīng)，但支架的通暢性可間接反映其主干癌栓的進(jìn)展情況；隨著支架旁粒子活度的衰減，分支癌栓會(huì)繼續(xù)向主干內(nèi)生長(zhǎng)延伸，最終導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)支架狹窄或閉塞［15-17，28］。粒子植入術(shù)的靶目標(biāo)僅為分支癌栓，其對(duì)MPVTT抑制效果不佳［11］。粒子條植入術(shù)或粒子螺旋系統(tǒng)植入術(shù)也僅將主干癌栓作為靶目標(biāo)；前者M(jìn)PVTT治療的ORR為20.9%，后者M(jìn)PVTT治療的ORR及DCR分別為42.3%及84.6%［13-14］。本研究則在125I粒子螺旋系統(tǒng)治療主干癌栓研究基礎(chǔ)上作了進(jìn)一步探索，應(yīng)用125I粒子螺旋系統(tǒng)序貫?zāi)[瘤同側(cè)分支癌栓粒子植入術(shù)治療MPVTT，首次將主干癌栓及分支癌栓同時(shí)作為近程放療的靶目標(biāo)，其治療MPVTT的ORR及DCR分別為54.2%及87.5%，高于粒子條或粒子螺旋系統(tǒng)植入術(shù)單一的主干癌栓近程放療。此外，本研究患者的中位生存期為9.5個(gè)月，亦高于既往文獻(xiàn)中行單獨(dú)TACE或TACE聯(lián)合單純支架者［14，16］。然而，由于本研究樣本量較小且為單中心研究，因此上述結(jié)論尚有待大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證。

值得注意的是，為探索MPVTT治療所需的最低放射劑量，本研究在粒子螺旋系統(tǒng)中加入了新組分隔離子以降低粒子螺旋系統(tǒng)的劑量，結(jié)果表明粒子螺旋系統(tǒng)在粒子數(shù)量減少一半的情況下，聯(lián)合腫瘤同側(cè)分支癌栓內(nèi)粒子植入術(shù)亦可取得較佳的MPVTT療效。因此，本研究為MPVTT粒子近程放療劑量學(xué)的深入研究提供了部分實(shí)踐基礎(chǔ)。

初步臨床研究結(jié)果表明，復(fù)合125I粒子植入技術(shù)聯(lián)合TACE治療HCC合并Ⅲ型PVTT是安全可行的，該模式有望進(jìn)一步改善此類患者預(yù)后。