肝內(nèi)血管對肝細(xì)胞癌微波消融療效的影響：基于傾向性匹配評分研究

劉 沖， 何金瞳， 李 天， 隋凱達(dá)， 張洲博， 張丹洋， 邵海波

熱消融作為一種微創(chuàng)治療方式，已較成熟應(yīng)用于不可切除小肝癌患者［1］。但在治療靠近肝內(nèi)血管腫瘤時，已證實(shí)RFA受熱沉降效應(yīng)顯著影響導(dǎo)致局部腫瘤高殘存率和進(jìn)展率［2］。同時，RFA因固有內(nèi)在性質(zhì)（炭化、氣化）導(dǎo)致的高電流阻抗使自身熱效率進(jìn)行性減低［3］。更有研究報道了RFA消融靠近血管周圍腫瘤時產(chǎn)生的高壓促進(jìn)腫瘤細(xì)胞沿血管侵犯而導(dǎo)致肝內(nèi)播散［4-5］。相比RFA，MWA具有更高的熱效率、更大的消融范圍，同時嚴(yán)重并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)，更有研究報道MWA在HCC上的療效已與RFA相當(dāng)［6］，在大腫瘤上甚至優(yōu)于RFA［1，7］。

然而，肝內(nèi)血管是否顯著影響肝惡性腫瘤MWA療效鮮見報道。前期大部分動物實(shí)驗(yàn)報道了肝內(nèi)血管影響鄰近腫瘤微波消融區(qū)域形狀［8-9］，但這種影響是否會導(dǎo)致臨床結(jié)果的改變尚需臨床研究證實(shí)。已報道的臨床研究提示肝內(nèi)血管對MWA熱沉降效應(yīng)的影響有限，不顯著影響腫瘤局部療效［10-12］。還有報道提示肝內(nèi)血管對MWA療效有顯著影響，可導(dǎo)致高局部腫瘤進(jìn)展率［13-15］。但這些研究整體異質(zhì)性較高，結(jié)果有待更多的臨床研究確認(rèn)。傾向性匹配評分（propensity score matching，PSM）可對可能影響毗鄰組和非毗鄰組腫瘤分析的其他因素進(jìn)行均衡，盡可能減低納入腫瘤的選擇偏倚和混雜因素影響。本研究旨在通過PSM對兩組腫瘤進(jìn)行篩選以更有效地探索肝內(nèi)血管（＞3 mm）對MWA局部療效的影響。

1 材料與方法

1.1 患者選擇

2015年1月至2018年12月，共232例HCC患者于我中心行MWA治療。其中，126例HCC患者共199個腫瘤按如下納入標(biāo)準(zhǔn)被納入本研究：①HCC由臨床影像或病理診斷；②單個腫瘤＜5 cm或2～3個腫瘤，最大直徑＜3 cm；③肝功能Child-Pugh分級A/B級；④PLT＞50×109/L；⑤不適合外科切除或患者原因拒絕外科手術(shù)；⑥所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝功能C級、肝內(nèi)血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移患者、不可糾正凝血功能障礙及嚴(yán)重合并癥患者。根據(jù)肝內(nèi)腫瘤是否毗鄰肝內(nèi)血管，腫瘤被分為毗鄰組和非毗鄰組。毗鄰直徑＞3 mm的肝靜脈、門靜脈或腔靜脈血管的腫瘤被定義為毗鄰組，共37例40個瘤灶被納入；距離直徑＞3 mm的肝靜脈、門靜脈或腔靜脈10 mm以上的病灶定義為非毗鄰組，共納入89例159個瘤灶。為避免其他因素干擾，距離肝被膜、膽囊、胃腸道5 mm以內(nèi)的腫瘤被排除。患者在消融前是否行傳統(tǒng)TACE（cTACE）治療被記錄。兩組腫瘤和患者基線資料如表1所示。

1.2 方法

1.2.1 消融程序 MWA操作由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富（10年以上消融經(jīng)驗(yàn)）的放射醫(yī)師完成。所有患者均在全麻下進(jìn)行。MWA治療系統(tǒng)（KY-2000，中國南京，康友醫(yī)療）由15 G消融針（前級0.5～1.1 cm，2 450 MHz）和水循環(huán)泵組成。治療時以單針（腫瘤＜2 cm）或多針行單次或多次消融（腫瘤＞2 cm），輸出功率40～60W，消融時間6～20 min。超聲（Philips iU22）或CT（Philips MX-16）作為術(shù)中引導(dǎo)和技術(shù)成功的檢測手段。術(shù)中超聲引導(dǎo)時需以氣體完全覆蓋靶腫瘤邊緣＞0.5 cm以上，CT引導(dǎo)時術(shù)中平掃低密度區(qū)域超過靶腫瘤邊緣0.5 cm以上認(rèn)為覆蓋完全。術(shù)后拔除消融針的同時關(guān)閉冷卻系統(tǒng)至少5 s以灼燒針道，以保證止血充分和避免腫瘤種植。1.2.2 隨訪 首次隨訪為術(shù)后1個月，后續(xù)隨訪每3個月1次。應(yīng)用對比增強(qiáng)CT或MRI進(jìn)行療效評價。殘存或進(jìn)展患者可依據(jù)實(shí)際病程和患者意愿行2次MWA或其他治療方案。

表1 納入腫瘤和患者基線表

1.2.3 療效評價 依據(jù)國際消融術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)指南［16］，技術(shù)有效性定義為術(shù)后首次隨訪（本研究為術(shù)后1個月），在對比增強(qiáng)CT或MRI上目標(biāo)腫瘤被完全消融，消融區(qū)域無異常強(qiáng)化。腫瘤局部進(jìn)展被定義為完全消融區(qū)域（至少1次隨訪結(jié)果證實(shí)目標(biāo)腫瘤已完全消融）周邊再次出現(xiàn)新病灶。

本研究中技術(shù)有效率在術(shù)后1個月評估，除去殘存腫瘤，完全消融腫瘤繼續(xù)隨訪以評價局部腫瘤進(jìn)展情況。并發(fā)癥在術(shù)后或隨訪過程中按Society of Interventional Radiology Clinical Practice Guidelines（SIR）評分系統(tǒng)記錄［17］。

1.3 數(shù)據(jù)處理及分析

為了平衡兩組中的選擇偏倚和混雜因素，傾向性匹配評分（PSM）被用以篩選腫瘤［18］。匹配容差限制在0.1以內(nèi)，根據(jù)傾向性評分?jǐn)?shù)值，采用1∶2匹配以盡可能擴(kuò)大樣本量。納入匹配的因素有：年齡、性別、肝硬化、肝功能、腫瘤大小和C-TACE的應(yīng)用。采用SPSS25.0（IBM，Armonk，NY）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05定義為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線數(shù)據(jù)

匹配前，毗鄰組中腫瘤大小比非毗鄰組更大（27.4±9.7）比（22.7±9.5 mm），P=0.005。毗鄰組和非毗鄰組中位隨訪時間分別為13.8（1～54）個月和13.8（2～54）個月。經(jīng)過PSM匹配后，共40對腫瘤（40毗鄰組，80非毗鄰組）成功被匹配，兩組基線資料得到很好的平衡（表2）。

2.2 療效評估

2.2.1 技術(shù)有效性 所有納入腫瘤均成功完成MWA。PSM前，整體技術(shù)有效性為82.0%（183/199），毗鄰組和非毗鄰組分別為87.5（35/40）和93.1%（148/159）（P=0.253）。多因素分析提示毗鄰血管對技術(shù)有效性無顯著影響（OR=1.681，95%CI=0.495～5.711，P=0.405），腫瘤大小顯著降低技術(shù)有效性（OR=1.071，95%CI=1.023～1.122，P=0.003）。在匹配后的數(shù)據(jù)中，技術(shù)有效應(yīng)在毗鄰組為87.5%（35/40），非毗鄰組為86.2%（69/80）（P=0.849），多因素分析同樣顯示靠近血管對技術(shù)有效性無顯著影響（OR=0.907，95%CI=0.258～3.192，P=0.879），而 腫 瘤 大 小 是 技術(shù)有效性的獨(dú)立危險因素（OR=1.069，95%CI=1.004～1.138，P=0.036）（表3）。

表2 患者及腫瘤主要特征傾向性匹配前后比較

表3 兩組技術(shù)有效率的比較

2.2.2 腫瘤局部進(jìn)展（LTP） 匹配前，183個腫瘤實(shí)現(xiàn)了完全消融，在后續(xù)隨訪中，35個腫瘤（19.1%）發(fā)生LTP，毗鄰組和非毗鄰組分別為25.7%（9/35）和17.6%（25/148）（P=0.593）。毗鄰組和非毗鄰組1年、2年LTP率分別為7.5%、26%和7%、24%（圖1①）。多因素提示靠近大血管對LTP無顯著影響（HR=1.054，95%CI=0.474～2.344，P=0.898）。在匹配后的數(shù)據(jù)中，LTP率在毗鄰組和非毗鄰組分別為25.7%（9/35）和21.7%（15/69）（P=0.906）。毗鄰組和非毗鄰組1年、2年LTP率分別為8.0%、27%和9%、31%（圖1②）。多因素分析提示靠近大血管不顯著影響累計(jì)LTP率（HR=0.874，95%CI=0.363～2.108，P=0.765）（表4）。

2.2.3 影響因素分析 匹配前，多因素分析提示腫瘤術(shù)前行C-TACE是MWA技術(shù)有效性的風(fēng)險因素（OR=4.436，95%CI=1.176-16.732，P=0.028），而對腫瘤LTP無顯著影響（HR=0.844，95%CI=0.406～1.754，P=0.650）。在PSM后，多因素同樣提示腫瘤術(shù)前cTACE治療史降低MWA技術(shù)有效性（OR=4.466，95%CI=1.150-17.344，P=0.031），而對腫瘤LTP率無顯著影響（HR=0.875，95%CI=0.363～2.10，P=0.766）。肝硬化、引導(dǎo)方式、腫瘤大小等對MWA血管旁腫瘤局部療效無顯著影響。

2.3 安全性

部分患者術(shù)后發(fā)熱、局部疼痛等消融后綜合征，無膽囊、胃腸道損傷、腹腔出血、種植等主要并發(fā)癥發(fā)生。兩組在主要并發(fā)癥上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表5）。

圖1 肝內(nèi)大血管對MWA后累計(jì)局部腫瘤進(jìn)展率影響曲線圖

表4 兩組完全消融腫瘤累計(jì)腫瘤局部進(jìn)展率比較

表5 并發(fā)癥

3 討論

先前研究報道了肝內(nèi)大血管對RFA的影響，可顯著增加腫瘤殘存率及局部進(jìn)展率［2，19］。后續(xù)出現(xiàn)的多級RFA，由于增強(qiáng)了RFA的熱效率和提供更大的消融范圍，克服了血管熱沉降效應(yīng)帶來的影響［20-22］。MWA熱消融技術(shù)，在治療早期HCC上具有與RFA相近的療效，但熱效率更高，尤其在大腫瘤方面，MWA甚至表現(xiàn)出優(yōu)于RFA的療效效果［23］?？紤]到MWA工作原理及在熱消融中的優(yōu)越性，肝內(nèi)血管對其療效的影響是否有異于RFA也越益受到關(guān)注。關(guān)于肝內(nèi)血管熱沉降效應(yīng)對MWA療效影響的臨床研究很少被報道，且結(jié)論存在差異性。本文通過回顧單中心PSM后HCC消融數(shù)據(jù)對MWA靠近肝內(nèi)大血管腫瘤局部療效進(jìn)行了分析探討，得出肝內(nèi)大血管對MWA局部療效無顯著影響的結(jié)論。

多個實(shí)驗(yàn)性研究報道肝內(nèi)大血管會改變MWA區(qū)域，使毗鄰血管側(cè)消融區(qū)域內(nèi)陷［8-9，24］。關(guān)于此現(xiàn)象是否會影響臨床腫瘤局部療效甚至患者生存值得探究。諸多懸著報道肝內(nèi)血管對MWA消融的影響，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［10，25］。而Urbonas等［26］則報告血管組腫瘤MWA后存在較高的局部進(jìn)展率但不影響整體生存。但該研究納入主體是結(jié)腸肝轉(zhuǎn)移瘤，且局部進(jìn)展率較高，達(dá)到34%。

MWA對血管熱沉降效應(yīng)抵抗的原因可能與下述原因有關(guān)。微波通過激惹電磁場中的極性分子（主要是水分子）運(yùn)動導(dǎo)致的熱量是MWA的主要熱源，當(dāng)溫度達(dá)到54℃并持續(xù)5 min以上可有效破壞腫瘤脂質(zhì)雙分子層和細(xì)胞器膜導(dǎo)致細(xì)胞死亡［27-28］。這種熱磁能量從根本上優(yōu)于RAF的電流熱，且不受電阻抗影響，效率高，穿透力強(qiáng)，升溫快，范圍大。這是MWA對熱沉降效應(yīng)有效抵抗的根本所在［23］。當(dāng)腫瘤位于血管旁時，MWA高熱效率使局部溫度很快增到大峰值，同時可根據(jù)術(shù)中監(jiān)測結(jié)果及時調(diào)整輸出功率，即使血管的熱沉降效應(yīng)存在，帶走的熱量有限，不足以使局部腫瘤存活［9，29］。

本研究中，logistic回歸多因素分析提示腫瘤CTACE治療史降低技術(shù)有效性。該結(jié)果與之前的研究報道結(jié)果存在不一致性。通常C-TACE后腫瘤在監(jiān)視系統(tǒng)中能夠被更好的識別及C-TACE后腫瘤微灌注減低能導(dǎo)致更大消融區(qū)域［30］，技術(shù)有效性理論上應(yīng)該增加，而非降低。同時也有文獻(xiàn)報道TACE后再行消融較單純行消融有更高的總生存期，支持TACE后消融擁有更高的完全消融率的結(jié)論［31］。本研究結(jié)論與以往研究結(jié)論不一致可能由以下因素導(dǎo)致：首先，c TACE組腫瘤大小顯著大于非C-TACE組（26.0±10.6）mm比（21.6±8.4）mm，（P＜0.001），而腫瘤大小對殘存影響巨大［32］，本研究多因素分析亦提示腫瘤大小顯著降低技術(shù)有效性（P=0.036），即使是已經(jīng)通過PSM矯正。同時首次進(jìn)行TACE治療的腫瘤分期一般靠后，存在選擇上的偏倚。其次，腫瘤cTACE后到MWA時間段長短不一，導(dǎo)致腫瘤碘油沉積密度不一致，即消融前目標(biāo)腫瘤碘油沉積不一致導(dǎo)致cTACE血管栓塞作用參差不齊，影響療效。再次，納入腫瘤的血供類型可能不一，富血供腫瘤TACE后留藥一般較好，療效優(yōu)于乏血供腫瘤。這可能解釋了TACE組為何殘存率較高。

MWA高的熱效率，在抵抗熱沉降效應(yīng)的同時，對毗鄰血管可造成最直接的副損傷。尤其在腫瘤靠近膽管主分支時。有報道報告MWA靠近大血管或膽道時發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險要高于RFA［33］。但血管閉塞在熱消融中被認(rèn)為風(fēng)險很低，因?yàn)榇蟛糠帜芰勘涣鲃拥难鲙ё撸礋岢两敌?yīng)反而保護(hù)血管本身。在動物實(shí)驗(yàn)性研究報道中發(fā)現(xiàn)血管閉塞因血管種類不同，閉塞風(fēng)險不一致。一般來講，肝靜脈最容易閉塞，因其具有更低的流速，其次門靜脈和肝動脈［8-9］。另外，小血管直徑是血管閉塞的另一危險因素［34］。通常，小血管閉塞對局部肝功能沒有太大影響，但肝血管主干閉塞可能會對患者預(yù)后產(chǎn)生較大影響［35］。還有研究報道，消融毗鄰血管周圍腫瘤，可能會增加血流方向上管周消融范圍，增加相應(yīng)副損傷［36-37］，可能是熱量被帶往遠(yuǎn)處所致。此外，在血管周圍消融時膽管需要被嚴(yán)格管理。本研究發(fā)生1例消融術(shù)后肝膿腫，經(jīng)皮穿刺引流后癥狀得到控制，術(shù)前消融區(qū)域可以見到輕微局限膽道擴(kuò)張，術(shù)后肝膿腫可能與之相關(guān)。本研究無針道種植轉(zhuǎn)移，因MWA完成后，在退針的時候會停止冷卻系統(tǒng)進(jìn)行針道燒灼。本研究也無腹腔出血并發(fā)癥。

本研究有下列局限性。首先，這是一宗回顧性研究，缺乏隨機(jī)性，即使通過傾向性匹配，但兩組之間內(nèi)在的選擇偏倚不可避免。其次，兩組之間樣本容量偏少，可能會影響數(shù)據(jù)結(jié)果的穩(wěn)定性，組間短期療效需多中心、大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。另外，受限于毗鄰組腫瘤樣本量，肝內(nèi)大血管類型未能進(jìn)行亞分組。最后，因隨訪時間偏短，中位隨訪時間只有13.8個月，腫瘤患者總生存期結(jié)局未能達(dá)到，兩組患者生存時間未能比較，值得進(jìn)一步長期隨訪研究。