索磷布韋聯(lián)合維帕他韋在慢性HCV感染患者中的治療效果

劉陽(yáng) 許莉 馮友成 蔣勝昌

HCV為單股正鏈RNA包膜病毒，可引起丙型肝炎，導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞受損，甚至演化為肝細(xì)胞癌[1]。該病毒基因組包含10個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白和結(jié)構(gòu)蛋白。其中，非結(jié)構(gòu)蛋白參與病毒生命周期的發(fā)展，起到調(diào)控的作用，而其中的NS5A、NS5B和NS3/4A是目前抗HCV藥物臨床研究的主要研究靶點(diǎn)[2]。索磷布韋(SOF)是HCV核苷酸類(lèi)似物NS5B聚合酶抑制劑，而維帕他韋(VEL)是二代NS5A抑制劑，SOF和VEL兩者聯(lián)合應(yīng)用無(wú)交叉耐藥現(xiàn)象，副作用小，并且表現(xiàn)出協(xié)同作用[3]。由SOF和VEL聯(lián)合的復(fù)合片劑 SOF/VEL是我國(guó)第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療基因 1-6 型慢性丙型肝炎的口服聯(lián)合藥物[4]。因此，本研究選取2018年11月至2019年10月我院收治的72例用SOF/VEL 藥物治療的慢性HCV感染患者作為研究對(duì)象，觀察SOF/VEL 藥物治療效果和臨床反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

本研究在我院感染科2018年11月至2019年10月收治的72例慢性HCV感染患者為研究對(duì)象，其中男性患者39例，女性33 例；年齡分布在25～70歲，平均年齡為(45±3.18)歲；未曾受過(guò)治療患者45例，曾經(jīng)受過(guò)治療患者27例；患者中包含肝硬化代償期5例，肝硬化失代償期3例；收錄患者基因型1b為 型43例(63%)，2a 型18例(25%)，3型8例(11%)，6型1例(1%)，HCV RNA(lg值)在5.5～6.9之間?；颊咧獣员卷?xiàng)目研究?jī)?nèi)容，并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合2015年《丙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)；年齡在18～75歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：孕期和哺乳期婦女；經(jīng)治患者；吸毒患者；伴心腦血管疾病、酒精肝和惡性腫瘤患者；中途放棄治療者；臨床資料不全者；研究藥物過(guò)敏史或藥物過(guò)敏體質(zhì)者。

二、方法

(一)治療方法 所有患者確診后均口服SOF/VEL片劑，每日1次，療程為12周，同時(shí)根據(jù)患者自身情況采取相應(yīng)的對(duì)癥治療方法，治療結(jié)束后隨訪12 周。SOF/VEL(Gilead)每片劑含索林布韋400 mg和維帕他韋100 mg。檢測(cè)患者外周血生化指標(biāo)，同時(shí)，記錄不良反應(yīng)的發(fā)生率。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、生化學(xué)應(yīng)答

患者治療前及治療第4周和治療第12周肝功能水平變化如表1所示。其中，治療第4周后血清AST、ALT、TBil水平較治療前均明顯下降(P<0.05)；持續(xù)治療第12周肝功能水平較第4周均降低，肝功能指標(biāo)保持在正常范圍。APRI指數(shù)在患者治療的第4周和第12周也明顯下降(P<0.05)。

表1 患者治療前后肝功能水平變化

二、病毒學(xué)應(yīng)答

抗病毒治療2周時(shí)42例(57%)慢性HCV感染患者HCV RNA 低于最低檢測(cè)下限(15 IU/mL)，在繼續(xù)治療4周、8周和12周時(shí)低于HCV RNA檢測(cè)下限的患者分別達(dá)到64例(89%)、69例(96%)和70例(97%)；不同基因型之間病毒學(xué)應(yīng)答差異性見(jiàn)表2，其中療程結(jié)束后12W，分別有18例(100%)2型、43例(96%)1b型、6例(75%)3型患者獲得SVR。

表2

三、安全性評(píng)價(jià)

在治療期間所有患者完成治療，其中46(64%)例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛15例(22%)、疲勞11例(19%)、惡心8例(11%)、咳嗽6例(8%)、易怒5例(7%)、失眠4例(5%)。治療過(guò)程中沒(méi)有患者出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，無(wú)死亡發(fā)生。

討 論

HCV感染可導(dǎo)致慢性肝炎和肝纖維化，甚至可演化為肝硬化或肝細(xì)胞癌，在病毒復(fù)制的過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用[5，6]。SOF是可被NS5B 聚合酶識(shí)別并嵌入HCV RNA 內(nèi)進(jìn)而終止HCV的病的毒復(fù)制過(guò)程，在SOF抗病毒治療中具有至關(guān)重要的作用[8-9]。相關(guān)研究表明，SOF具有抗病毒能力強(qiáng)，治療基因型廣泛、對(duì)人體毒性小、耐藥率低等優(yōu)點(diǎn)[10-11]。本研究中收治的4種類(lèi)型慢性HCV感染患者均在治療結(jié)束后得到一定的恢復(fù)，這一結(jié)果與國(guó)內(nèi)外研究相一致[12]。同時(shí)相關(guān)研究表明，SOF/VEL治療慢性丙型肝炎患者12周后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答高達(dá)91以上，其中1型患者占總患病人數(shù)的65%以上[13-14]。SOF聯(lián)合VEL在丙型肝炎臨床治療中效果顯著，其不僅提高了SVR，還縮短了治療周期，本研究納入72例慢性HCV感染患者，在治療第4周時(shí)迅速獲得較高病毒學(xué)應(yīng)答為89%，持續(xù)治療至12周高達(dá)97%，停藥觀察4周和12周后其SVR依舊為96%，其中1b型和2a型SVR高達(dá)97 %以上，并未受患者肝硬化狀態(tài)和曾經(jīng)是否接受過(guò)治療的影響。

本研究中，患者治療4周后肝功能ALT、AST、TBil水平明顯得到恢復(fù)。這表明SOF/VEL在丙型肝炎臨床治療中，患者肝功能得到明顯改善，該研究結(jié)果與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果類(lèi)似[15-16]。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究表明，SOF與VEL聯(lián)合用藥無(wú)交叉耐藥現(xiàn)象，患者治療中不良反應(yīng)小，依從性良好，具有協(xié)同作用[17]。相關(guān)研究表明，SOF/VEL治療慢性丙型肝炎患者可提高對(duì)患者的安全性[18]。在該研究治療中，患者無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，均完成治療，其中常見(jiàn)的表現(xiàn)為頭痛(22%)、疲勞(19%)、惡心(11%)、咳嗽、易怒及失眠等輕微不良反應(yīng)，多見(jiàn)于1周內(nèi)，在治療3周后患者的這些反應(yīng)將逐步減輕。國(guó)外相關(guān)研究中指出，在聯(lián)合應(yīng)用SOF/VEL治療中曾有患者血紅蛋白水平 <10 g/dL和膽紅素增加[19]，但在本治療過(guò)程中尚未遇見(jiàn)。

綜上所述，SOF/VEL用于丙型肝炎的治療具有良好的耐受性，對(duì)治療HCV感染患者1b、2a和3型均產(chǎn)生有效性，早期療效顯著，可明顯促進(jìn)HCV RNA轉(zhuǎn)陰，不良反應(yīng)發(fā)生率降低且均為輕微反應(yīng)，臨床用藥安全性較高，其臨床價(jià)值值得肯定，值得進(jìn)一步推廣使用。但是本研究患者數(shù)量不足，不能對(duì)不同基因型和多重感染患者進(jìn)行進(jìn)一步分析探討。因此，在SOF/VEL臨床治療上需要擴(kuò)大樣本量和特殊患者人群進(jìn)行長(zhǎng)期臨床觀察研究。