青年女性，發(fā)熱31 d，意識障礙伴呼吸衰竭27 d☆
——抗GQ1b抗體綜合征

馮黎 王海燕 周鴻雁 馮慧宇梁秀齡 陳玲

1 資料

患者，女，20歲，因“發(fā)熱31 d，意識障礙伴呼吸衰竭27 d”于2015年11月9日入院?；颊哂?015年10月9日無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、頭昏、腹痛，并頻繁出現(xiàn)惡心、嘔吐胃內(nèi)容物，持續(xù)發(fā)熱，最高體溫39.5℃，當(dāng)時無意識障礙，無肢體麻木及活動障礙，癥狀持續(xù)無改善。10月12日突發(fā)口周局灶性抽搐一次，10月13日突發(fā)吞咽困難，言語欠清，當(dāng)天迅速進展至2型呼吸衰竭伴休克，呼之不應(yīng)，立即予氣管插管接呼吸機輔助呼吸，但意識無恢復(fù)。10月21日出現(xiàn)自發(fā)睜眼，但對外界刺激無反應(yīng)。外院考慮“顱內(nèi)感染”、“病毒性腦炎”，先后給予“哌拉西林他唑巴坦4.5 g每8 h 1次、美羅培南1.0 g每8 h 1次、萬古霉素0.5 g每12 h 1次、阿昔洛韋0.5 g每8 h 1次抗感染治療以及脫水降顱壓等對癥支持治療，并自11月1日起予丙種球蛋白 20 g/d沖擊治療 5 d，“甲強龍 500 mg/d沖擊治療7 d。11月6日行氣管切開，11月9日轉(zhuǎn)入我院治療。既往史、個人史、家族史無特殊。

入院查體：體溫38℃，脈搏115次/min，呼吸18次/min，血壓120 mmHg/78 mmHg。自發(fā)睜眼，對外界無應(yīng)答，對痛刺激無反應(yīng)；雙側(cè)眼球可見不規(guī)則多向性眼震，以垂直眼震為主，左側(cè)瞳孔直徑4 mm，右側(cè)瞳孔直徑3.5 mm，對光反射靈敏，四肢肌張力低下，無自主運動，四肢刺痛均無反應(yīng)，雙上肢腱反射消失，雙下肢腱反射減弱，四肢病理征均未引出，下頜可見持續(xù)不自主抽動。

入院后診治：再次予丙種球蛋白20 g/d及甲強龍500 mg/d沖擊治療5 d，患者意識無明顯改善，逐步下調(diào)呼吸機參數(shù)時發(fā)現(xiàn)撤機困難。予積極抗感染及對癥支持治療并進一步完善相關(guān)檢查：腦脊液和血清自身免疫性腦炎相關(guān)抗體譜檢測陰性；腦脊液中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病相關(guān)抗體譜檢測陰性；乙腦相關(guān)抗體檢測陰性，西尼羅河病毒核酸檢測陰性；血清周圍神經(jīng)?。ㄉ窠?jīng)節(jié)苷脂抗體譜）檢測：GQ1b、GM1、GM2、GD1a和GD1b均為陽性；2015月11日 11日肌電圖提示：周圍神經(jīng)損害，運動纖維軸索損害為主，F(xiàn)波異常；同日聽覺誘發(fā)電位提示右側(cè)外周聽神經(jīng)受損；腦電圖提示慢波活動為主，重度異常腦電表現(xiàn)；2015月11日16日頭部MRI提示雙側(cè)丘腦及大腦腳斑片狀及片狀異常信號，T1呈稍低信號，T2及FLAIR呈稍高信號，DWI可見病變區(qū)域彌散稍增加；頸髓未見異常；腦MRS示病變區(qū)Cho稍增加，NAA減低，有少量乳酸峰（圖1）。病程中腦脊液（cerebrospinal fluid，CFS）變化情況見表 1。

圖1 頭顱MRI特征 雙側(cè)丘腦可見T1WI低信號（A）、T2WI高信號（B）、DWI彌散稍增加（C）、MRS中NAA降低（D）；E為MRS正常區(qū)域?qū)φ?；D-1為D各峰參數(shù)；E-1為E各峰參數(shù)。

表1 病程中5次腰穿腦脊液變化情況

考慮患者診斷為抗GQ1b抗體綜合征，遂在12月28日起行血漿置換治療，共5次，經(jīng)血漿置換后患者意識較前改善，并逐漸能夠遵指令活動雙側(cè)手指、足趾關(guān)節(jié)；自主呼吸存在，但呼吸乏力，需持續(xù)呼吸機輔助呼吸。反復(fù)予呼吸肌功能鍛煉，并逐漸降低呼吸機參數(shù)，但患者多次自主呼吸試驗均不成功，最長脫機時間僅為1.5 h，不能完全脫離呼吸機支持。12月28日患者轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。出院時患者意識清楚，雙眼球各向活動充分，無復(fù)視，眼瞼閉合無力，疼痛刺激可見輕微面部收縮反應(yīng)，四肢遠端肌力2級，雙上肢腱反射減弱，雙下肢腱反射正常，左側(cè)Hoffmman’s征及Barbinski’s征陽性。出院后繼續(xù)隨訪，1年后患者意識進一步恢復(fù)，反應(yīng)稍遲鈍，可簡單對答及執(zhí)行指令，可攙扶行走，仍需持續(xù)呼吸機輔助治療2年后患者言語清晰，計算力基本恢復(fù)正常，四肢肌力5-級，可下地行走，最長脫機時間達24 h，但夜間易發(fā)生二氧化碳潴留，仍需間斷呼吸機輔助通氣。4年后患者可自主進食，并能夠熟練操作手機從事微商業(yè)務(wù)，仍不能完全脫離呼吸機通氣，每天夜間休息時仍需呼吸機輔助通氣。

2 討論

GQ1b綜合征特指機體由于各種原因產(chǎn)生抗GQ1b抗體而導(dǎo)致的中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變，包括米勒-費雪綜合征（Miller-Fisher syndrome，MFS）、吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）、（Bickerstaff’s brainstem encephalitis，BBE）、 急性眼肌麻痹、MFS/GBS重疊綜合征，BBE/GBS重疊綜合征等一系列連續(xù)的自身免疫性疾病譜[1]。其可同時累及周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，患者血清抗GQ1b IgG抗體陽性為該綜合征的確診依據(jù)?？笹Q1b綜合征患者多由空腸彎曲菌、流感嗜血桿菌等微生物前驅(qū)感染誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗GQ1b抗體[2]。GQ1b抗原則主要分布于人類動眼、滑車、展、舌咽和迷走神經(jīng)的髓外部分、神經(jīng)－肌肉接頭處以及肌梭、Ⅰa類傳入纖維、背根神經(jīng)節(jié)中一些大的神經(jīng)元[3]。GQ1b抗體與動眼、滑車、外展神經(jīng)處抗原結(jié)合并進行免疫攻擊時，患者表現(xiàn)為眼外肌麻痹、眼瞼下垂等癥狀；當(dāng)累及舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)時患者表現(xiàn)出吞咽困難等延髓麻痹的癥狀；GQ1b抗體與肌梭內(nèi)Ⅰa類傳入纖維、背根神經(jīng)節(jié)相應(yīng)抗原結(jié)合后產(chǎn)生共濟失調(diào)的表現(xiàn)[4]。與GBS周圍神經(jīng)脫髓鞘改變不同，抗GQ1b抗體綜合征引起的周圍神經(jīng)損害以軸突損害為主，由補體介導(dǎo)的對突觸旁斯萬細胞和軸突終端的損害導(dǎo)致神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)障礙，最終導(dǎo)致肌肉萎縮；嚴重病例中病變侵犯腦干的上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，出現(xiàn)類似BBE的意識障礙[5]。相當(dāng)部分患者還可能同時檢測出抗GM1、GD1a等抗體，合并抗體的存在提示抗GQ1b綜合征可存在多種臨床表現(xiàn)形式[6-8]。

本文為1例年輕女性患者，急性起病，有前驅(qū)發(fā)熱及消化道癥狀，迅速進展。主要臨床特征為意識障礙、多顱神經(jīng)受累，雙側(cè)面癱、咽喉肌及呼吸肌受累并四肢癱；病程中出現(xiàn)抽搐，腦電圖提示慢波為主的重度異常腦電圖；腦干誘發(fā)電位提示聽神經(jīng)受損；肌電圖提示周圍神經(jīng)軸索損害，支持疾病定位在大腦、腦干及周圍神經(jīng)。該患者發(fā)病后腦脊液出現(xiàn)典型蛋白-細胞分離現(xiàn)象；血清樣本發(fā)現(xiàn)GQ1b等多種抗體陽性，定性為自身免疫性疾病。結(jié)合腦脊液特點及血清抗體檢測結(jié)果，可確診為抗GQ1b抗體綜合征的BBE/GBS重疊征類型。

GBS屬于經(jīng)典的周圍神經(jīng)脫髓鞘疾病，在病理上分為原發(fā)脫髓鞘型 （急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，acute inflammatory demyelinating polyneuropathy，AIDP）和軸突型（急性運動軸突性神經(jīng)病，acute motor axonal neuropathy，AMAN）。已證實GBS和空腸彎曲菌等革蘭陰性桿菌感染有關(guān)。目前研究表明空腸彎曲菌、流感嗜血桿菌等細菌外膜的脂低聚糖可能與GQ1b、GM1、GD1a抗原表位直接存在分子模擬，從而誘發(fā)機體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，誘發(fā)一系列疾病，其臨床表現(xiàn)或與不同的抗體類型相關(guān)[9]。其中抗GD1a抗體被認為與GBS患者出現(xiàn)軸索損傷有關(guān)[1]。GM1和GD1抗體主要與AMAN相關(guān)?？笹Q1b抗體和抗GD1b抗體陽性常提示患者可能出現(xiàn)更嚴重的呼吸肌無力以及需機械通氣的可能[7，10-11]。本例患者肌電圖提示上下肢運動軸索損害為主，與血清抗體型一致。此外，盡管該患者沒有明顯感覺及運動纖維傳導(dǎo)速度的減慢，但腦脊液出現(xiàn)明顯的蛋白細胞分離的表現(xiàn)，推斷脫髓鞘病變也同時存在，且以支配呼吸肌的神經(jīng)損傷更明顯，這應(yīng)該是該患者后期出現(xiàn)頑固性周圍性呼吸衰竭的主要原因。

腦脊液蛋白-細胞分離是GBS重要特點之一。神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的腦脊液檢測結(jié)果根據(jù)受累部位不同而有所不同。若周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累，則在發(fā)病4周內(nèi)有腦脊液蛋白升高，并出現(xiàn)蛋白細胞分離現(xiàn)象；若中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，則可出現(xiàn)因血-腦屏障破壞導(dǎo)致的腦脊液細胞數(shù)輕度升高，這可以解釋本例患者發(fā)病前兩周腦脊液細胞數(shù)的輕度升高。

GBS的不良結(jié)局幾乎均為呼吸機依賴所致，在機械通氣2年以上的病例中約75%患者雖然已經(jīng)可以下地獨立行走，但仍不能脫離呼吸機輔助[12-13]。因長期呼吸機依賴而出現(xiàn)的各種并發(fā)癥極大影響了患者后期的生活質(zhì)量[14-15]。本例患者亦出現(xiàn)頑固的呼吸衰竭，需要長期機械通氣治療，這一臨床表現(xiàn)與其抗體譜中GM1和GD1抗體陽性結(jié)果一致。與GBS治療原則相似，抗GQ1b抗體綜合征的治療首選盡早行血漿置換或大劑量靜脈注射免疫球蛋白[16]。該患者經(jīng)過兩輪免疫球蛋白沖擊及一次血漿置換后病情最終能得到緩解亦印證了一線方案在GQ1b綜合征治療中的重要性。

抗GQ1b抗體綜合征BBE型可出現(xiàn)意識障礙，一般與累及腦干上行網(wǎng)狀激動系統(tǒng)有關(guān)。影像學(xué)上可出現(xiàn)中腦、腦橋、延髓相應(yīng)病灶，少數(shù)患者頭顱MR可累及小腦或胼胝體，而累及雙側(cè)丘腦罕有報告[2]。本例患者起病就以意識障礙為主，是否存在共濟失調(diào)未能確定，但其早期曾出現(xiàn)吞咽困難、眼球震顫、言語不清等顱神經(jīng)受累表現(xiàn)，提示存在腦干損傷。結(jié)合血清學(xué)結(jié)果，BBE型抗GQ1b抗體綜合征的診斷明確。但患者顱腦MR提示雙側(cè)丘腦病變，其出現(xiàn)的原因尚不明確，推測其病變累及雙側(cè)丘腦的原因可能包括幾個方面：其一，GQ1b抗原在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要分布在腦干，但隨著研究的不斷深入，諸如小腦分子層也發(fā)現(xiàn)GQ1b抗原的分布，少數(shù)患者頭顱MR也出現(xiàn)小腦病變，推測丘腦部位可能也存在GQ1b抗原的分布[17]。其二，GBS譜系疾病的發(fā)病機制與革蘭陰性菌外膜的脂低聚糖和神經(jīng)節(jié)苷脂之間發(fā)生分子模擬和交叉免疫有關(guān)。特定血清型及基因型的細菌可能與不同的臨床表型有關(guān)[18-19]。其三，BBE患者表現(xiàn)出不同程度的意識改變與腦干、丘腦等結(jié)構(gòu)損傷使網(wǎng)狀激活系統(tǒng)受累有關(guān)。通常血腦屏障可阻擋血液循環(huán)中的大分子致病物質(zhì)如抗體等的通過，從而對腦實質(zhì)起保護作用。但是在大腦第三、四腦室附近的部分區(qū)域存在具有高滲透性的毛細血管床，稱為室旁器官（circumventricular organ，CVO），血液中的大分子物質(zhì)可通過此處進入下丘腦等腦實質(zhì)部位[8]。不能排除本例中抗GQ1b抗體通過該途徑直接繞過血腦屏障對丘腦造成損害。因此，推測本例患者病變累及雙側(cè)丘腦可能與特定的細菌類型、自身GQ1b分布特點、抗體濃度及解剖結(jié)構(gòu)特點有關(guān)。其雙側(cè)丘腦病變或在一定程度上加重了患者的意識障礙，也為明確臨床診斷增加了難度。在排除了乙腦、西尼羅河病毒等常見引起雙側(cè)丘腦對稱性損害的疾病后，綜合患者臨床表現(xiàn)及血清學(xué)結(jié)果，按抗GQ1b抗體綜合征積極予血漿置換治療，患者病情出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，肢體運動改善，意識逐漸恢復(fù)，提示積極對癥治療后致病抗體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能損害是可逆的。

3 點評

抗GQ1b抗體綜合征的概念首先由Odaka和Yuki在2001年提出，包括了GBS、BBE等一系列自身免疫譜系疾病，其共同特點是血清抗GQ1b抗體陽性[1]。SHAGHRIZALIA等[20]在2013年對該綜合征的臨床表現(xiàn)進行了總結(jié)，其臨床表現(xiàn)多樣，包括眼外肌麻痹，面神經(jīng)麻痹、共濟失調(diào)、意識障礙、瞳孔異常、周圍神經(jīng)感覺障礙等。根據(jù)其臨床特點可分為Miller－Fisher綜合征，有眼外肌麻痹的吉蘭－巴雷綜合征，Bickerstaff’s腦干腦炎、無共濟失調(diào)的急性眼外肌麻痹、孤立性眼內(nèi)肌麻痹、急性咽喉肌麻痹、咽-頸-臂無力以及以上各型的不同重疊類型[8，21]。其診斷標準為符合以上某型的臨床表現(xiàn)，同時伴有血清抗GQ1b抗體陽性，則考慮診斷抗GQ1b抗體綜合征；神經(jīng)癥狀出現(xiàn)前4周內(nèi)有前驅(qū)感染病史是支持診斷的重要條件。

本文報告了1例以發(fā)熱、意識障礙起病，迅速進展至呼吸肌無力、呼吸衰竭的年輕女性患者，影像學(xué)提示雙側(cè)丘腦受累，經(jīng)過細致體格檢查及臨床分析歸納，最終診斷為抗GQ1b綜合征GBS/BBE重疊。該患者經(jīng)積極對癥治療后病情好轉(zhuǎn)；但因早期診斷延誤，患者遺留了長期的呼吸肌無力，持續(xù)需呼吸機輔助呼吸?？笹Q1b抗體綜合征臨床表型眾多，可出現(xiàn)多種亞型的疊加，影像表現(xiàn)可不典型，給臨床診斷帶來困難。臨床醫(yī)生應(yīng)準確把握診斷標準，對出現(xiàn)以周圍/中樞神經(jīng)脫髓鞘為主要表現(xiàn)的患者盡早進行相關(guān)抗體檢測以盡早明確診斷，并及時給予有效治療。

抗GQ1b抗體綜合征采用血漿置換或丙種球蛋白靜脈沖擊治療對延緩病情、改善預(yù)后具有重要意義。本病例后期最顯著的臨床特征頑固性呼吸肌無力，分析其原因與其軸索型神經(jīng)纖維損害有關(guān)，但為什么在隨訪幾年后患者四肢肌力逐漸恢復(fù)正常，唯有呼吸肌無力持續(xù)存在以致至今不能完全脫機，這是筆者反復(fù)思考的問題?；颊咴谄鸩∫辉掠嗪笤诘轿以旱靡悦鞔_診斷，經(jīng)過5次血漿置換后意識逐漸恢復(fù)，肢體運動改善，病情出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)。如果患者能更早的行血漿置換或病程中間斷多次血漿置換，或可對呼吸肌無力的改善更有幫助。另外，在患者康復(fù)過程中臨床醫(yī)生更加重視肢體運動的康復(fù)，不同醫(yī)療機構(gòu)對呼吸肌功能的康復(fù)、監(jiān)測及治療手段不同也是一個原因。嚴重的周圍神經(jīng)疾病常常造成呼吸肌無力，而神經(jīng)重癥治療過程中也常常并發(fā)伴肌肉萎縮的重癥相關(guān)性肌無力，這類患者脫機應(yīng)盡早循序漸進的進行。早期開始及時的治療和合理的康復(fù)脫機鍛煉，才能促進功能恢復(fù)，減少后遺癥的發(fā)生。