帕金森病患者風(fēng)險(xiǎn)決策及模糊決策功能的分離☆

胡盼盼 邢峰博 陳興 劉婷婷 汪凱△

認(rèn)知減退（cognitive decline）是帕金森?。≒arkinson disease，PD）的常見非運(yùn)動(dòng)癥狀，約 80%的患者最終發(fā)展成帕金森癡呆（dementia associated with PD，PDD）[1]。有研究表明，注意、記憶、執(zhí)行功能及決策功能等認(rèn)知缺陷與PD患者的生活質(zhì)量下降息息相關(guān)[2]。大量研究證實(shí)，背外側(cè)前額葉環(huán)路、外側(cè)眶額葉環(huán)路和前扣帶回環(huán)路是 PD額葉認(rèn)知功能障礙，如執(zhí)行功能、決策、加工速度和語言等認(rèn)知功能的解剖學(xué)基礎(chǔ)[3]。決策功能主要與前額葉-紋狀體環(huán)路以及邊緣環(huán)路有關(guān)[4-5]，風(fēng)險(xiǎn)概率未知即模糊決策與風(fēng)險(xiǎn)概率明確的風(fēng)險(xiǎn)決策之間在行為學(xué)和神經(jīng)機(jī)制上存在分離[6-7]。我們既往研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺能藥物對(duì)模糊決策和風(fēng)險(xiǎn)決策均存在調(diào)節(jié)作用，且結(jié)果存在分離[8-9]，但局限在研究對(duì)象的服藥后與未服藥為兩組人群。本文選取同一組患者用藥前后自身對(duì)照，分別進(jìn)行模糊決策和風(fēng)險(xiǎn)決策研究，進(jìn)一步探討多巴胺能藥物對(duì)PD患者兩種決策功能的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 帕金森病組（PD組）選取安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院帕金森專病門診的原發(fā)性PD患者20例，分別在未服藥狀態(tài)下（首次診斷未服用任何多巴胺能藥物或停藥12 h以上）和服藥狀態(tài)下（服藥后2 h內(nèi)）進(jìn)行測(cè)查。納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）[10]；②改良Hoehn-Yahr分級(jí)在1～2.5級(jí)；③簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分≥24分，具有正常的視、聽力和語言理解表達(dá)能力，配合程度良好；④排除嚴(yán)重軀體疾病不能完成測(cè)查；⑤排除精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，如腦梗死、腦外傷、精神分裂癥等；⑥排除酗酒或藥物濫用史。

所有入組的PD患者測(cè)查前1個(gè)月治療方案無變動(dòng)。所用藥物包括多巴制劑、金剛烷胺、多巴胺受體激動(dòng)劑及單胺氧化酶B型抑制劑，所有患者未服用任何抗膽堿能藥物。記錄每日用藥總劑量換算成左旋多巴等效劑量（levodopa equivalent dose，LED）。

1.1.2 健康對(duì)照組（healthy control group，HC組）選擇性別、年齡、教育年限與PD組相匹配的健康對(duì)照20名，排除標(biāo)準(zhǔn)同PD組。

本研究獲安徽醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者及家屬對(duì)認(rèn)知功能測(cè)查知情，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 骰子博弈試驗(yàn)（game of dice test，GDT） GDT用來評(píng)估概率明確的風(fēng)險(xiǎn)決策能力，即風(fēng)險(xiǎn)決策。在GDT中，參與者被要求在擲18次骰子中最大化他們的虛擬起始資本1000元。在每次投擲之前，參與者必須在不同的單個(gè)數(shù)字或兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)數(shù)字的組合中做出選擇。只要被試者的選項(xiàng)中包括了電腦隨機(jī)擲骰子的點(diǎn)數(shù)，即可獲得相應(yīng)的獎(jiǎng)金。參與者被明確告知一個(gè)和兩個(gè)數(shù)字的組合贏錢的概率是1/6和1/3，具有高風(fēng)險(xiǎn)高回報(bào)的特征；三個(gè)和四個(gè)數(shù)字的組合贏錢的概率是1/2和2/3，具有低風(fēng)險(xiǎn)低回報(bào)的特點(diǎn)（圖1）。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)包括單個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)和四個(gè)數(shù)字組合的被選次數(shù)、風(fēng)險(xiǎn)選項(xiàng)次數(shù)、安全選項(xiàng)次數(shù)、總資產(chǎn)和負(fù)反饋利用率[9]。

圖1 骰子博弈試驗(yàn)（game of dice test，GDT）示意圖

1.2.2 愛荷華博弈任務(wù)（Iowa gam bling task，IGT）IGT被用來評(píng)估概率不明確的風(fēng)險(xiǎn)決策能力，即模糊決策。測(cè)驗(yàn)共96輪，分5個(gè)Block。屏幕呈現(xiàn)四張牌，每張牌對(duì)應(yīng)1、2、3、4按鍵。實(shí)驗(yàn)開始時(shí)熒光屏左上角會(huì)出現(xiàn)錢的原始基數(shù)2000元，每翻一張牌，你的錢數(shù)會(huì)根據(jù)你的輸贏相應(yīng)的變動(dòng)。被試者的目標(biāo)是贏取高分。測(cè)驗(yàn)一開始，被試者隨機(jī)選擇四張牌中的一張，屏幕呈現(xiàn)“20”、“40”（獎(jiǎng)賞）或“80”或“-40”或“-80”（懲罰）。隨著博弈任務(wù)卡片選擇次數(shù)的增多，逐漸找到規(guī)律多贏錢。正式測(cè)試前有十次練習(xí)翻牌的機(jī)會(huì)。計(jì)算被試在“獎(jiǎng)賞”和“懲罰”兩種事件后的安全和風(fēng)險(xiǎn)選項(xiàng)次數(shù)[8]。

1.2.3 測(cè)試順序 首診PD患者分別在未服藥時(shí)（PD未服藥）測(cè)和服藥后2 d內(nèi)（PD服藥后）測(cè)；非首診PD患者分別在服藥后2 d內(nèi)（PD服藥后）測(cè)和停藥12 h以上（PD未服藥）后測(cè)。以此盡量減少測(cè)驗(yàn)習(xí)得性帶來的偏差。同一位患者兩次測(cè)查時(shí)間間隔7～30 d。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用 SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組各量表和測(cè)試評(píng)分不符合正態(tài)分布，均采用中位數(shù)M（QL,QU）描述，PD組服用藥物前后比較采用配對(duì)樣本的Wilcoxon檢驗(yàn)，PD組服藥前后分別與HC組比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料和背景測(cè)試原發(fā)性PD 20例，其中男11例，女9例，年齡48～75歲，均為右利手，病程 0.5～12 年，平均為（4.18±3.31）年，Hoehn-Yahr分級(jí)：l級(jí) 9例，1.5級(jí) 3例，2級(jí) 4例，2.5級(jí)4例。PD組和HC組在性別、年齡、教育年限和MMSE得分均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P>0.05，見表1）。

表1 人口學(xué)資料和神經(jīng)心理學(xué)背景測(cè)試結(jié)果[M（QL，QU）]

2.2 風(fēng)險(xiǎn)明確的骰子博弈試驗(yàn)（GDT）在GDT任務(wù)中，PD組患者未服藥時(shí)與HC組相比，單個(gè)數(shù)字選擇（Z=-2.991，P=0.003）、總資產(chǎn)（Z=-2.503，P=0.011）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PD組服藥后與HC組相比，單個(gè)數(shù)字選擇（Z=-3.641，P<0.001）、三個(gè)數(shù)字選擇（Z=-2.970，P=0.003）、風(fēng)險(xiǎn)選項(xiàng)（Z=-2.250，P=0.024）、負(fù)反饋利用率（Z=-2.865，P=0.004）、總資產(chǎn)（Z=-3.194，P=0.001）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PD組服藥后與未服藥時(shí)相比，三個(gè)數(shù)字的選擇更低（Z=-2.824，P=0.005）， 負(fù)反饋利用率更低 （Z=2.335，P=0.020），服藥后在輸錢后仍然選擇高風(fēng)險(xiǎn)選項(xiàng)。見表2。

表2 GDT 任務(wù)測(cè)試結(jié)果[M（QL，QU）]

2.3 風(fēng)險(xiǎn)概率不明確的愛荷華博弈任務(wù)（IGT）在IGT任務(wù)中，PD組未服藥時(shí)與HC組相比，Block 3（Z=-4.118，P<0.001）、Block 4（Z=-3.444，P<0.001）、Block 5（Z=-4.351，P<0.001）的凈剩值及總凈剩值（Z=-4.549，P<0.001）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與HC組相比，PD組服藥后的Block 2的凈剩值和總凈剩值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，余均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。PD組服藥后與未服藥時(shí)相比，有利選擇次數(shù)逐漸增加，Block 3（Z=-2.357，P=0.018）和Block 5（Z=-2.366，P=0.001）選擇次數(shù)增加具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總凈剩值增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.028，P=0.002）。見表 3。

表3 IGT 任務(wù)測(cè)試結(jié)果[M（QL，QU）]

3 討論

決策功能是對(duì)可選方案進(jìn)行評(píng)估從而選出最佳方案的認(rèn)知功能，研究決策的范式根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)概率是否明確分為兩類：一類是風(fēng)險(xiǎn)概率明確，即風(fēng)險(xiǎn)決策，人們面對(duì)熟悉的事件根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，已知事件可能的后果和其發(fā)生的概率，大量的研究應(yīng)用GDT進(jìn)行測(cè)查[11-12]。研究認(rèn)為，風(fēng)險(xiǎn)決策與背側(cè)紋狀體-背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的環(huán)路完整性關(guān)系密切，也受邊緣環(huán)路的反饋加工影響[13]。另一類是風(fēng)險(xiǎn)概率未知，即模糊決策，人們面對(duì)不熟悉的事件，需要通過學(xué)習(xí)，評(píng)估事件可能的后果和其發(fā)生的概率，大量的研究應(yīng)用IGT進(jìn)行測(cè)查[14]。行為和神經(jīng)影像學(xué)研究認(rèn)為，模糊決策與眶額葉、前扣帶回與腹側(cè)紋狀體環(huán)路，特別是眶額葉與腹內(nèi)側(cè)前額葉（ventromedial prefrontal cortex，VMPFC）起著主要作用，而背外側(cè)前額葉也部分參與[15]。本研究首次用自身對(duì)照方法測(cè)查模糊決策與風(fēng)險(xiǎn)決策的藥物效應(yīng)。

在GDT任務(wù)中，PD未服藥、PD服藥后和正常對(duì)照組的風(fēng)險(xiǎn)選項(xiàng)、安全選項(xiàng)、負(fù)反饋利用率和總資產(chǎn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與PD未服藥相比，PD服藥后的風(fēng)險(xiǎn)選項(xiàng)更高，而安全選項(xiàng)更低，輸錢更多。PD服藥后在輸錢后仍然選擇高風(fēng)險(xiǎn)選項(xiàng)。PD服藥后、PD未服藥總資產(chǎn)是負(fù)值，而正常對(duì)照組為正值，兩組總資產(chǎn)均低于正常對(duì)照組。有研究顯示，PD患者背側(cè)紋狀體多巴胺耗竭較腹側(cè)更多、更早，多巴胺受體親和力下降更大[16]?！八幬镞^量”學(xué)說是近期提出的多巴胺能藥物對(duì) PD患者認(rèn)知功能影響的一個(gè)理論模型，模型認(rèn)為理想的多巴胺水平和紋狀體的神經(jīng)調(diào)控遵循Yerkes-Dodson的倒U形函數(shù)[17]。早期黑質(zhì)-背側(cè)紋狀體環(huán)路受損使運(yùn)動(dòng)或認(rèn)知功能減退，左旋多巴的替代治療可使多巴胺的含量恢復(fù)理想狀態(tài)。本研究結(jié)果表明，風(fēng)險(xiǎn)概率明確情境下，PD患者風(fēng)險(xiǎn)決策能力受損，而多巴胺能藥物會(huì)增加PD患者對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)和高回報(bào)選項(xiàng)的偏愛，加重決策能力受損。結(jié)果提示，僅增加多巴胺能藥物并不能改善患者風(fēng)險(xiǎn)決策功能，可能與其他遞質(zhì)環(huán)路相關(guān)，如處理負(fù)性情緒及負(fù)反饋的邊緣系統(tǒng)[18]。另有研究表明，合并沖動(dòng)控制障礙的PD患者在負(fù)反饋后未能減少風(fēng)險(xiǎn)行為[19]，其更大的選擇沖動(dòng)、更快的決策沖突反應(yīng)可能進(jìn)一步導(dǎo)致了決策能力損害[20]。

在IGT任務(wù)中，PD未服藥、PD服藥后和正常對(duì)照組的總凈剩值有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨著博弈任務(wù)卡片選擇次數(shù)的增多，PD服藥后與正常對(duì)照組有利選擇次數(shù)逐漸增加，凈剩值逐漸增加，而PD未服藥并無增加趨勢(shì)。有研究報(bào)告，PD患者服藥狀態(tài)下模糊決策功能與正常對(duì)照組無差異[6]，與本研究一致。PD患者早期腹側(cè)紋狀體相對(duì)較少出現(xiàn)多巴胺耗竭，多巴胺能藥物過量可能會(huì)導(dǎo)致邊緣回路功能障礙[21]。本研究結(jié)果表明，在風(fēng)險(xiǎn)概率不明確條件下，PD患者模糊決策能力受損，多巴胺能藥物增加PD患者有利選項(xiàng)，決策能力得到改善趨于正常。這可能與PD患者處于早中期，已經(jīng)存在腹側(cè)環(huán)路功能障礙，應(yīng)用多巴胺能藥物后癥狀改善。

總之，本研究采用自身對(duì)照的方法研究多巴胺能藥物對(duì)模糊決策與風(fēng)險(xiǎn)決策的影響，發(fā)現(xiàn)PD患者的風(fēng)險(xiǎn)決策與模糊決策均有缺陷，多巴胺能藥物能夠改善模糊決策功能，而增加風(fēng)險(xiǎn)決策的風(fēng)險(xiǎn)選擇，存在功能上的分離。多巴胺能藥物增加PD患者對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)和高回報(bào)選項(xiàng)的偏愛，可能與背外側(cè)前額葉-紋狀體環(huán)路過度激活及情緒負(fù)反饋相關(guān)的邊緣系統(tǒng)有關(guān)。多巴胺能藥物增加PD患者有利選項(xiàng)，決策能力得到改善趨于正常，可能與左旋多巴的替代治療可使多巴胺的含量恢復(fù)理想狀態(tài)有關(guān)。本研究局限是缺乏隨訪研究，今后將多患者進(jìn)行隨訪測(cè)查，以探索長期、大劑量多巴胺能藥物治療對(duì)PD患者不同的決策功能的影響。本研究結(jié)果提示雖然多巴胺能治療可以改善某些方面的運(yùn)動(dòng)性能，但也應(yīng)考慮到左旋多巴這把“雙刃劍”，必要時(shí)把認(rèn)知功能作為藥物療效的參考指標(biāo)進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量。