米非司酮聯(lián)合地屈孕酮治療子宮腺肌癥的效果

樊小凡

（河南省鄭州市鄭州東方女子醫(yī)院 鄭州450004）

子宮腺肌癥（Adenomyosis,AM）為臨床常見婦科疾病，多由于子宮內(nèi)膜炎癥、宮腔操作、家族遺傳等因素引起，臨床主要表現(xiàn)為經(jīng)量增多、痛經(jīng)等，嚴重降低患者生活質(zhì)量。由于手術(shù)具有較強的創(chuàng)傷性，臨床多采用孕酮類藥物進行保守治療，其中米非司酮能夠調(diào)節(jié)雌激素水平，改善AM 患者臨床癥狀；而地屈孕酮為常用孕激素類藥物，在子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征等疾病治療中均取得較好的應(yīng)用效果[1～2]。鑒于此，本研究將米非司酮與地屈孕酮聯(lián)合應(yīng)用于AM 治療，探究其對性激素水平與子宮內(nèi)膜厚度、子宮大小的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取2019 年1 月～2020 年2 月我院就診的110 例AM 患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各55 例。對照組年齡35～46歲，平均（38.74±1.96）歲；病程 5～18 個月，平均（12.65±1.03）個月；疾病類型：彌漫型42 例，局限性13 例。觀察組年齡 34～47 歲，平均（38.89±2.01）歲；病程 6～15 個月，平均（12.47±1.09）個月；疾病類型：彌漫型40 例，局限性15 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 入組標準 納入標準：符合《婦產(chǎn)學科》第9 版[3]中關(guān)于AM 的診斷標準；用藥依從性較好；伴有痛經(jīng)、子宮體積增大等癥狀；患者及家屬已簽署知情同意書。排除標準：伴卵巢功能損傷；參與本研究前半年內(nèi)接受激素治療；伴內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。

1.3 治療方法 兩組均采用常規(guī)治療，于月經(jīng)周期的第3～5 天將左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（注冊證號H20140238）置入宮腔內(nèi)。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用米非司酮片（國藥準字H10950004），空腹或進食 2 h 后口服，12.5 mg/次，1 次 /d，連續(xù)服用 5 個月。觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用地屈孕酮片（注冊證號H20170221），于米非司酮治療4 個月后停藥10 d，之后口服地屈孕酮片，10 mg/次，2 次 /d，連續(xù)治療20 d。兩組均治療5 個月。

1.4 觀察指標 （1）比較兩組治療前后性激素水平，采集兩組治療前、治療5 個月后清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min 離心處理 10 min，使用河北博海生物科技公司提供的試劑盒，并采用全自動化學發(fā)光免疫分析法檢測雌二醇（Estradiol,E2）、促卵泡生成素（Follicular Stimulating Hormone, FSH）水平。（2）比較兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度和體積，采用經(jīng)陰道B 超檢查測定兩組治療前、治療5 個月后子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積。（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括嘔吐、乏力、頭痛。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS24.0 統(tǒng)計學軟件分析處理數(shù)據(jù)，以（）表示計量資料，采用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后性激素水平比較 治療前，兩組FSH、E2水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療5 個月后，兩組FSH 水平低于治療前，但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組E2水平高于治療前，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后性激素水平比較（）

表1 兩組治療前后性激素水平比較（）

注：與同組治療前對比，*P＜0.05。

時間組別nE2（pmol/L）FSH（U/L）治療前 觀察組對照組55 55 tP治療5 個月后 觀察組對照組55 55 tP 171.24±15.21 171.96±15.34 0.247 0.805 268.47±23.26*205.09±19.31*15.548＜0.001 7.44±0.51 7.46±0.53 0.202 0.841 6.86±0.49*7.04±0.52*1.868 0.064

2.2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、 子宮體積比較治療前，兩組子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療5 個月后，兩組子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積均小于治療前，且觀察組小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積比較（）

表2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積比較（）

注：與同組治療前對比，*P＜0.05。

時間 組別 n 子宮內(nèi)膜厚度（mm） 子宮體積（cm3）治療前 觀察組對照組55 55 tP治療5 個月后 觀察組對照組55 55 tP 11.86±1.04 11.74±1.09 0.591 0.556 4.51±0.39*6.73±0.52*25.329＜0.001 197.31±12.98 198.07±13.11 0.306 0.761 132.02±10.59*156.19±11.84*11.284＜0.001

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

AM 患者子宮肌層內(nèi)膜病灶與宮腔內(nèi)膜相連，故臨床認為AM 是由基底層子宮內(nèi)膜侵入基層所致；同時，人工流產(chǎn)亦可直接增加AM 的發(fā)生率。目前，左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)為AM 保守治療方式，可穩(wěn)定釋放左炔諾孕酮，抑制雌激素受體并延緩子宮內(nèi)膜增生[4]。但有研究表明，單一采用左炔諾孕酮治療AM 的效果欠佳，需聯(lián)合其他藥物以進一步調(diào)節(jié)患者性激素水平，抑制子宮內(nèi)膜增生[5]。

E2是一種維持女性生理功能的性激素，常用于評價月經(jīng)異常情況[6]。本研究結(jié)果顯示，治療5 個月后，觀察組E2水平高于對照組，且子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積均小于對照組（P＜0.05）。這提示米非司酮聯(lián)合地屈孕酮能夠提高AM 患者E2水平，抑制子宮內(nèi)膜增生。分析其原因為，米非司酮為抗孕激素藥物，服用后可使子宮內(nèi)膜、肌層中的孕激素受體下降，從而有效抑制子宮內(nèi)膜細胞分裂，促使子宮腺肌萎縮[7]。此外，米非司酮可明顯降低腺體基膜中Ⅳ型膠原與蛻膜細胞間質(zhì)中纖維粘連蛋白水平，抑制精卵著床，促使宮頸修復正常，恢復月經(jīng)正常[8]。但AM 患者病程較長，單用米非司酮效果不顯著，因此，在米非司酮基礎(chǔ)上聯(lián)合其他孕酮類藥物對減輕患者臨床癥狀具有重要意義。地屈孕酮屬于混合型孕激素，具有天然合成型孕激素的諸多藥理學特點，進入人體后能夠通過干擾核轉(zhuǎn)錄因子-KB 通路以及其他相關(guān)因子，抑制腺上皮細胞、間質(zhì)細胞的增殖與相關(guān)脫氧核糖核酸的合成，從而降低抗凋亡因子的水平，激活細胞阻滯激素，延緩甚至逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜增生，改善AM患者臨床癥狀，恢復E2水平[9]。因此，在米非司酮治療基礎(chǔ)上聯(lián)合地屈孕酮可產(chǎn)生協(xié)同作用，進一步降低子宮內(nèi)膜厚度，提高E2水平[10]。本研究治療5 個月后，兩組FSH 水平均低于治療前，但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。這提示米非司酮聯(lián)合地屈孕酮不會誘發(fā)低雌激素癥狀，因為地屈孕酮無雌激素、雄激素、腎上腺皮質(zhì)激素作用。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示米非司酮聯(lián)合地屈孕酮治療AM具有較好的安全性。這可能是由于地屈孕酮的化學結(jié)構(gòu)與天然孕酮黃體酮相近，口服低劑量生效，不產(chǎn)熱，對脂質(zhì)代謝無影響，因此不會明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生的風險。

綜上所述，米非司酮聯(lián)合地屈孕酮能夠提高AM 患者E2水平，抑制子宮內(nèi)膜增生，且安全性好。