貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼對晚期非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤標(biāo)志物水平及預(yù)后影響

李偉娟

（河南省鄭州人民醫(yī)院 鄭州450003）

晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）為肺癌的常見類型，75%的NSCLC 患者確診時已處于中晚期，對患者生命安全威脅較大。放化療為晚期NSCLC 患者治療的常用方法，有利于抑制患者病情進(jìn)展，但存在胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重等不良反應(yīng)[1]。近年來分子靶向治療在晚期NSCLC 患者治療中逐漸開展，其中貝伐珠單抗為單克隆抗體，能夠?qū)ρ貉h(huán)中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）進(jìn)行中和，阻斷VEGF 與VEGF受體的結(jié)合，對腫瘤新生血管的生長發(fā)揮抑制作用；吉非替尼為酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），有利于阻斷EGFR 信號傳導(dǎo)，發(fā)揮抗腫瘤效果[2～3]。本研究將探討貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼對晚期NSCLC 患者腫瘤標(biāo)志物水平及預(yù)后的影響，以指導(dǎo)臨床治療?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年10 月～2019 年10 月鄭州人民醫(yī)院治療的100 例晚期NSCLC 患者，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各50 例。觀察組男29 例，女21 例；年齡47～75 歲，平均年齡（58.71±4.60）歲；TNM 分期：Ⅲ期 20 例、Ⅳ期 30例；病理類型：腺癌34 例、鱗癌16 例。對照組男27例，女23 例；年齡46～77 歲，平均年齡（58.64±4.63）歲；TNM 分期：Ⅲ期 22 例、Ⅳ期 28 例；病理類型：腺癌36 例、鱗癌14 例。兩組一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：患者及家屬簽署知情同意書；經(jīng)細(xì)胞學(xué)及病理學(xué)檢查確診；TNM 分期：Ⅲ～Ⅳ期；預(yù)計生存期≥6 個月；生存質(zhì)量卡氏（KPS）評分＞60 分；至少存在一個可評估病灶。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：無法耐受貝伐珠單抗、吉非替尼治療者；患有精神疾病者；造血功能異常者；嚴(yán)重肝腎功能損傷者。

1.3 治療方法 兩組均進(jìn)行止痛、抗感染及姑息性放療等對癥治療。在此基礎(chǔ)上，對照組采用吉非替尼片（注冊證號H20171297）空腹送服，1 片/次，1次/d。觀察組采用貝伐珠單抗注射液（注冊證號S20170035）與吉非替尼聯(lián)合治療，貝伐珠單抗靜脈滴注7.5 mg/kg，每3 周給藥1 次；吉非替尼治療方法劑量同對照組。21 d 為一個療程，兩組連續(xù)治療2個療程。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效[4]：治療2 個療程后依據(jù)RECIST 實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估，病灶消失且維持≥1 個月為完全緩解（CR）；瘤體縮?。?0%且維持≥1 個月為部分緩解（PR）；瘤體縮小≤30%或增大≤20%為穩(wěn)定（SD）；出現(xiàn)新病灶或瘤體增大＞20%為進(jìn)展（PD）。疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。（2）腫瘤標(biāo)志物：治療前、治療2 個療程后采集兩組靜脈血，分別采用電化學(xué)發(fā)光法、微粒子化學(xué)發(fā)光法測定血管內(nèi)皮生長因子VEGF、糖類抗原125（CA125）水平，試劑盒由美國雅培公司提供。（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況：蛋白尿、胃腸道反應(yīng)、血小板減少及白細(xì)胞減少等。（4）預(yù)后：治療后隨訪12 個月，統(tǒng)計兩組生存率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料率表示，采用χ2檢驗；計量資料以（）表示，采用t檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組DCR 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后VEGF、CA125 水平比較 治療前，兩組VEGF、CA125 水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組 VEGF、CA125 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后VEGF、CA125 水平比較（）

表2 兩組治療前后VEGF、CA125 水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

治療后VEGF（pg/ml） CA125（U/ml）對照組觀察組組別 n 治療前VEGF（pg/ml） CA125（U/ml）50 50 tP 575.41±52.74 576.85±52.49 0.137 0.891 167.42±26.20 163.85±25.94 0.685 0.495 319.72±28.29*267.06±21.34*10.508 0.000 108.47±19.08*82.39±14.13*7.767 0.000

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況及生存率比較 觀察組生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組蛋白尿、胃腸道反應(yīng)、血小板減少、白細(xì)胞減少發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況及生存率比較[例（%）]

3 討論

NSCLC 的發(fā)生與電離輻射、吸煙及遺傳等多種因素有關(guān)。NSCLC 具有生長速度快、危害程度高及治愈率低等特點，多數(shù)NSCLC 患者早期無典型癥狀，一旦確診已處于晚期，需要采取有效的藥物干預(yù)治療，以延長患者生存期[5]。NSCLC 治療主要以縮小瘤體、降低腫瘤分期為主，但由于腫瘤內(nèi)血管新生能力較強，轉(zhuǎn)移速度快，采取常規(guī)化療治療效果一般。

抗腫瘤新生血管的形成已成為腫瘤治療的熱點，VEGF 在腫瘤增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。貝伐珠單抗具有較強的靶向性，且不良反應(yīng)少、不易產(chǎn)生抗藥性，能夠有效結(jié)合游離的VEGF，對VEGF 表達(dá)進(jìn)行抑制，促使腫瘤生長的微環(huán)境改變，阻斷腫瘤生長血供，對腫瘤新生血管的形成及腫瘤細(xì)胞的生長進(jìn)行抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖與遷移，達(dá)到抗腫瘤效果[6～7]。EGFR 屬于一種跨膜糖蛋白，而機體內(nèi)的EGFR 被過度激活時，會導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附及侵襲，參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。吉非替尼屬于第一代EGFR-TKI，有利于降低酪氨酸激酶活性，對EGFR 信號傳導(dǎo)進(jìn)行阻斷，阻礙腫瘤細(xì)胞生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，對腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移進(jìn)行抑制，同時該藥物在發(fā)揮殺滅癌細(xì)胞作用的同時，對機體正常細(xì)胞無殺傷作用，是一種較為高效低毒抗腫瘤藥物[8]。VEGF 屬于促血管生成因子，可由多種腫瘤細(xì)胞釋放，會促進(jìn)腫瘤不斷新生血管，增加轉(zhuǎn)移風(fēng)險，加重患者病情；CA125 屬于多聚糖蛋白，可作為評估NSCLC 進(jìn)展及近期治療效果的敏感指標(biāo)[9～10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組DCR 高于對照組；治療后觀察組VEGF、CA125 水平低于對照組，生存率高于對照組；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由此表示晚期NSCLC 患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼治療能夠有效控制患者病情，對腫瘤瘤體擴大及轉(zhuǎn)移進(jìn)行抑制，降低腫瘤標(biāo)志物水平，提高NSCLC 治療效果，降低致死率，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC 安全可靠，能夠增強抗腫瘤效果，降低VEGF、CA125 水平，延長患者生存時間，改善預(yù)后。