安羅替尼聯(lián)合替米沙坦對晚期非小細胞肺癌患者的有效性以及安全性分析

王金娜 齊瑾 張鹍 趙磊

肺癌是一種發(fā)病率和死亡率均較高的臨床高發(fā)惡性腫瘤,非小細胞肺癌為其常見類型。研究顯示,腫瘤的發(fā)生主要與血管內(nèi)皮生長因子,和血管內(nèi)皮生長因子受體有關(guān),成纖維細胞生長因子受體異常表達,可促進腫瘤的進展［1］。多靶點酪氨酸激酶抑制劑的安羅替尼,主要抑制VEGFR、FGFR 和干細胞因子受體,因此臨床治療效果顯著。但是安羅替尼其并發(fā)癥比較多,最主要的并發(fā)癥為高血壓以及腎功異常。作者對晚期非小細胞肺癌患者采取安羅替尼治療的基礎(chǔ)上使用替米沙坦控制其并發(fā)癥,研究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月～2020年6月在大連市友誼醫(yī)院老年腫瘤內(nèi)科60例晚期非小細胞肺癌患者,隨機分為對照組與試驗組,各30例。對照組中,年齡41.9～55.9 歲,平均年齡(48.4±2.6)歲；病程0.9～ 2.4年,平均病程(1.5±0.4)年；肺鱗癌15例,肺腺癌14例,大細胞肺癌1例；EGFR 突變12例,EGFR 未突變18例；吸煙18例,不吸煙12例。試驗組中,年齡39.2～56.5 歲,平均年齡(43.5±4.4)歲；病程1.0～ 2.4年,平均病程(1.6±0.3)年；肺鱗癌14例,肺腺癌14例,大細胞肺癌2例；EGFR 突變13例,EGFR 未突變17例；吸煙17例,不吸煙13例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①病理證實為晚期非小細胞肺癌患者；②接受過≥3 次全身化療,或三線以上的分子靶向藥物治療失敗患者。排除標準：①惡性腫瘤未確診或意識異常者；表皮生長因子受體,或間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變陽性,但未進行靶向藥物治療患者；②鱗狀細胞癌伴空洞或大咯血者；③有藥物過敏,或孕婦或哺乳期婦女；④有嚴重心、腦和肝等疾病,合并腎功能不全的患者。

1.3 方法 對照組采用安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司,國藥準字H20180004)治療,口服,12 mg/d,療程2周,停藥1周。每隔2周行CT 檢查評價療效及不良反應(yīng)。有疾病控制和可耐受不良反應(yīng)的患者應(yīng)繼續(xù)使用藥物,而疾病進展或不能耐受藥物不良反應(yīng)的患者應(yīng)停止服藥。出現(xiàn)Ⅲ級及以上不良反應(yīng)時,應(yīng)減量或停藥。試驗組在對照組的基礎(chǔ)上使用替米沙坦(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司,國藥準字J20150084)治療,40 mg/d。

1.4 觀察指標及判定標準 比較兩組治療后臨床緩解情況,判定標準：完全緩解為靶病變消失,無新病灶,持續(xù)時間≥4周；部分緩解為靶病變減少≥40%,持續(xù)時間≥5周；穩(wěn)定為病變沒有縮小或增加；進展為靶病變增加＞25%或產(chǎn)生新病灶。緩解率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總病例×100%。比較兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況,治療后不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、出血等。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS24.5 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床緩解情況比較 試驗組臨床緩解率高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療后臨床緩解情況比較［n(%)］

2.2 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 試驗組治療后高血壓、蛋白尿、出血發(fā)生率均低于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

近年來,隨著環(huán)境的污染,吸煙人群的增多,晚期癌病例逐年增加,已經(jīng)成為嚴重的社會公共衛(wèi)生問題。每年晚期肺癌新增病例高達180 萬以上,位居惡性腫瘤的發(fā)病首位［2］,非小細胞肺癌占所有肺癌的80%～85%。由于其肺癌患者初期癥狀不明顯,發(fā)現(xiàn)就已經(jīng)處于晚期(Ⅲb～Ⅳ期),錯過了手術(shù)的最佳時間,因此在治療上主要采取放療、化療、靶向治療等手段。目前,含鉑兩藥聯(lián)合化療是晚期肺癌的標準治療方案,可以提高肺癌患者的局部控制率,有效的延緩腫瘤的進展,但是放療對患者自身影響巨大,隨著疾病的不斷進展,多數(shù)患者難以接受放療,從而導(dǎo)致治療中斷,患者死亡。多數(shù)患者生存期≤10個月,少數(shù)患者生存期＞2年。對于基因突變陰性化療失敗,或基因突變陽性靶向治療耐藥的晚期非小細胞肺癌患者,尚無標準的治療方案,并且臨床治療效果并不理想,研究顯示患者5年生存率僅為11%。因此對于如何提高晚期非小細胞肺癌的生存時間,提高患者生活質(zhì)量,突破治療瓶頸是臨床醫(yī)生需要面對的問題。因此開發(fā)新的治療藥物,已成為研究熱點。研究顯示,非小細胞肺癌的增殖轉(zhuǎn)移,與蛋白酪氨酸激酶信號通路有關(guān),阻斷信號通路,可以抑制腫瘤的生長。安羅替尼是多靶點受體TKIs,靶向血管生成相關(guān)激酶,對VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3、PDGFα/β 和c-kit 等腫瘤增殖相關(guān)激酶,有抑制作用。其中VEGF 家族蛋白,是誘導(dǎo)腫瘤新生血管,最重要的細胞因子,能與跨膜受體VEGFR 受體結(jié)合來刺激下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo),而促進內(nèi)皮細胞增殖、分化和血管生成?？寡苌伤幬?能抑制腫瘤血管生成來誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡,已成為抗腫瘤靶向藥物一個主要研究方向。筆者采取安羅替尼對患者進行治療,其存活率明顯提高,海櫻等［3］研究顯示,安羅替尼可以抑制晚期非小細胞肺癌患者的腫瘤進展,提高患者的生活質(zhì)量,延長其存活期。但是其副作用明顯,主要的副作用為消化系統(tǒng)疾病,如腹瀉或者皮膚粘膜疾病等,但是對患者影響最大的為高血壓以及腎功能損傷等,高血壓史使用血管內(nèi)皮生長因子靶向藥物最常見的不良反應(yīng),有些患者在對癥治療后癥狀會得到明顯的緩解,有些則嚴重影響治療效果。替米沙坦是為臨床上常用的降壓藥物,是非肽類血管緊張素受體拮抗劑的一種,明顯區(qū)別于其他血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類藥物,其對血管緊張素AT1受體具有較強的選擇性,其降壓作用強,明顯的高于其他ARB受體,其半衰期可以高達48 h,作用持久并且平穩(wěn),可以有效的保護靶器官,減輕高血壓帶來的腎臟損傷,尤其是對于蛋白尿,多數(shù)患者在服藥后蛋白尿減少甚至消失［4］。在本試驗中試驗組采取安羅替尼聯(lián)合替米沙坦進行治療,治療后試驗組高血壓、蛋白尿、出血發(fā)生率均低于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)?？梢?替米沙坦可以明顯的減輕安羅替尼所帶來的并發(fā)癥,安全性高,此外,安羅替尼是一種口服非侵入性藥物,不需要住院治療,具有更好的耐受性和使用更方便,患者更容易接受,可以改善生活質(zhì)量而無明顯不良反應(yīng)。鄭波等［5］研究發(fā)現(xiàn),安羅替尼不僅應(yīng)用于小細胞肺癌,其對軟組織肉瘤、肝癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌等多個瘤種的應(yīng)用也在探索過程中,其作用機制有明顯的優(yōu)勢,安羅替尼作用于VEGFR、纖維母細胞生長因子受體等靶點,且其為口服藥物,使用方便,給藥方式耐受性較好,能提高患者的生活質(zhì)量,同時在配合使用替米沙坦后副作用低,無顯著毒性。

綜上所述,對晚期非小細胞肺癌患者,采取安羅替尼聯(lián)合替米沙坦治療,可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率,并且服用方便,可以作為臨床治療的首選方案進行推廣。