胃肝樣腺癌1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱 琦,李臘梅,蔡艷俊,許 芳,牛俊奇,李婉玉

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130021）

胃肝樣腺癌 （hepatoid adenocarcinoma of stomach，HAS）是一種罕見的原發(fā)于胃黏膜呈肝細(xì)胞癌樣分化的胃腺癌亞型，主要好發(fā)于中老年男性，臨床表現(xiàn)無特異性，與普通胃腺癌比較，惡性程度高，常早期伴有淋巴結(jié)及肝臟的轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。目前對(duì)于此病的報(bào)道不多，且缺乏完整詳盡的診治過程。本研究旨在通過探討本科近期收治的1例HAS患者較為詳盡的診治過程，提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，選擇合適的治療方案，從而改善患者預(yù)后。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，男性，54歲。于6個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)上腹部不適，未治療。于2019年9月4日突發(fā)嘔血、黑便就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行胃鏡檢查提示：胃竇幽門處巨大潰瘍，表面結(jié)血痂，診斷為“胃癌”，為求進(jìn)一步診治入本院胃腸外科，后因肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤轉(zhuǎn)入本科就診?；颊呒韧鶡o肝炎、肝硬化病史，無腫瘤家族史，無飲酒史，無特殊藥物服用史。入院查體：患者結(jié)膜輕度蒼白，腹部平軟，可見敷料覆蓋，敷料下可見20 cm手術(shù)切口，無紅腫和滲液，余無明顯陽(yáng)性體征。

1.2 輔助檢查腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）1 204.00μg·L－1，糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA 199）1 181 U·mL－1；凝血常規(guī)和肝功能正常，肝炎標(biāo)志物陰性；血常規(guī)：血紅蛋白92 g·L－1，紅細(xì)胞3.79×1012L－1。胃增強(qiáng)CT：①胃賁門、胃底和胃體小彎側(cè)占位性病變，考慮浸潤(rùn)潰瘍型胃癌，伴周圍多發(fā)淋巴結(jié)腫大，CT表現(xiàn)符合T 4aN 3M 1期（圖1），請(qǐng)結(jié)合臨床病理結(jié)果；②肝臟多發(fā)低密度結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤。胃全切術(shù)前胃鏡所見：賁門后壁、小彎和前壁見1個(gè)巨大不規(guī)則潰瘍型腫物（圖2），局部可見黃白苔，周邊黏膜堤樣隆起，質(zhì)脆，易出血，腫物向口側(cè)侵及食管下段距門齒約40 cm處。胃組織病理檢查：中-低分化腺癌，侵及漿膜下結(jié)締組織。入本科后肝膽胰脾增強(qiáng)CT：①肝內(nèi)多發(fā)占位性病變，考慮轉(zhuǎn)移瘤（圖3），較之前片部分病灶略變大，請(qǐng)結(jié)合臨床；②符合胃切除術(shù)后改變，吻合口壁略厚，請(qǐng)結(jié)合臨床，注意復(fù)查。肝組織病理檢查：送檢穿刺肝組織內(nèi)可見腺癌浸潤(rùn)，結(jié)合病史提示消化道來源可能性大；肝組織免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果：CK19（+），Ki-67（+70%），Villin（+），CDX-2（部分+），CK20（－），CK7（－），CK-pan（+），GPC-3（+），Heppar1（灶狀+），提示肝樣腺癌（圖4）。進(jìn)一步將胃病理切片進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)：胃癌Ki-67（+60%），CK-pan（+），Her-2（0），P53（散 在+），GPC-3（+），Heppar1（－），胃小彎淋巴結(jié)CK-pan（轉(zhuǎn)移癌+）符合HAS（圖5）。

圖3 HAS患者肝、膽、胰和脾增強(qiáng)CT影像Fig.3Images of enhanced CT of liver,bile,pancreas and spleen in patient with HAS

圖4 HAS患者肝組織免疫組織化學(xué)染色（A－C）和病理形態(tài)表現(xiàn)（D）Fig.4Immunohistochemical staining（A－C）and pathological manifestations（D）of liver tissue in patient with HAS

1.3 臨床診斷入院時(shí)診斷：胃腺癌伴肝轉(zhuǎn)移瘤；后完善相關(guān)檢查更正臨床診斷：HAS。

1.4 診治過程患者入院后于2019年9月9日行腹腔鏡探查術(shù)，為縮小病灶、降低疾病分期、促進(jìn)手術(shù)可行性和病灶切除效果的提升，給予新輔助化療（替吉奧+奧沙利鉑）3個(gè)療程；于2019年11月25日行胃全切除術(shù)，并于術(shù)前行胃鏡檢查取病理，診斷為“胃腺癌伴肝轉(zhuǎn)移瘤”，后因肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤于2019年12月16日轉(zhuǎn)入本科就診。2019年12月18日行第一次微波射頻消融術(shù)并于術(shù)中行肝腫物穿刺活檢，術(shù)后根據(jù)肝組織病理及胃組織病理和免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果，更正臨床診斷為HAS。于2019年12月24日行第二次微波消融術(shù)，并于2019年12月30日出院。出院后分別于2020年1月7日和2020年2月4日行2個(gè)療程輔助化療（替吉奧+奧沙利鉑）。

1.5 預(yù)后情況經(jīng)隨訪，患者因疫情和經(jīng)濟(jì)原因未按時(shí)進(jìn)行輔助化療，于2020年6月因疾病進(jìn)展死亡。

2 討 論

1971年，ALPERT等［1］首次描述了1例有肝轉(zhuǎn)移的胃腺癌患者，其血清和病理標(biāo)本AFP呈陽(yáng)性，因此被稱為“AFP陽(yáng)性胃癌”。1986年，ISHIKURA等［2］提出了一個(gè)新術(shù)語(yǔ)“肝樣腺癌”，描述一種類似肝細(xì)胞癌的組織學(xué)特征。肝樣腺癌主要來源于胃（83.9%），此外還包括膽囊、子宮、肺和膀胱［3-4］。

圖5 HAS患者胃組織GPC-3免疫組織化學(xué)染色結(jié)果Fig.5Results of GPC-3 immunohistochemical staining of stomach tissue in patient with HAS

HAS發(fā)病率僅占普通胃腺癌的0.38%～1.00%［5-6］，好發(fā)于中老年男性，主要以上腹部不適如腹脹、腹痛、反酸和噯氣等并伴黑便、嘔血為特征。病變部位主要在胃竇部，占45.7%～67.5%，其次是胃體部，賁門部少見，胃鏡下以潰瘍型病變?yōu)橹鳎?-10］，常易誤診為普通胃腺癌。70%～80%的患者AFP升高，早期侵犯血管（69.6%）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（54.8%～78.4%）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（25.8%～36.9%）發(fā)生率均較高。HAS的侵襲性與其具有廣泛的雜合性丟失和高比例的等位基因丟失有關(guān)聯(lián)［3，10-12］。本例患者為HAS的好發(fā)人群，以非特異性消化道癥狀為主要表現(xiàn)，病變發(fā)生在HAS好發(fā)部位胃竇部，血清CA 199和AFP升高，存在肝轉(zhuǎn)移，同時(shí)不除外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本例患者最初被認(rèn)為是普通的胃腺癌導(dǎo)致的肝轉(zhuǎn)移瘤，而忽略了患者AFP升高，且轉(zhuǎn)移出現(xiàn)早，上述典型的特征在診治過程中未得到充分的重視，后期通過免疫組織化學(xué)檢測(cè)證實(shí)診斷，但針對(duì)胃、肝臟病灶進(jìn)行全身化療以及局部治療，生存期仍較短?？偨Y(jié)HAS與胃腺癌導(dǎo)致的肝轉(zhuǎn)移瘤區(qū)別：①AFP升高；②轉(zhuǎn)移出現(xiàn)早；③免疫組織化學(xué)檢測(cè)存在差別；④預(yù)后更差。

HAS確診依賴于病理活檢，主要表現(xiàn)為病理組織由肝樣分區(qū)和腺癌分區(qū)組成，2種組織細(xì)胞在交界區(qū)相互移行，免疫組織化學(xué)染色可在腫瘤細(xì)胞內(nèi) 檢 測(cè) 到AFP、Heppar1、SALL 4、GPC3和HSP70等［4，13-14］。除了與普通的胃癌肝轉(zhuǎn)移相鑒別，更重要的是與產(chǎn)甲胎蛋白胃癌（Alphafetoprotein producing gastric cancer，AFPGC）的鑒別。AFPGC指的是血清學(xué)AFP陽(yáng)性（＞20μg·L－1）或者免疫組織化學(xué)染色AFP陽(yáng)性的胃癌，國(guó)內(nèi)研究［15-17］報(bào)道：與HAS患者比較，AFPGC患者年紀(jì)更大，一般大于60歲；好發(fā)部位為胃體部，原發(fā)灶直徑多大于5 cm；AFPGC至少包含3種不同的病理類型，包括肝樣、胚胎性或卵黃囊來源的腫瘤類型和胚胎胃腸型等，其生存期比HAS患者長(zhǎng)，約為15個(gè)月。

對(duì)于HAS的治療目前暫無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，且與胃腺癌伴或不伴肝轉(zhuǎn)移瘤的治療比較并無明顯區(qū)別。有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HAS患者可行根治性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療，或先行新輔助化療減小癌灶，再行姑息性手術(shù)切除及術(shù)后輔助化療，必要時(shí)可考慮靶向治療，如曲妥珠單抗、酪氨酸激酶抑制劑、雷莫如單抗和索拉菲尼等［11，18-19］。有 報(bào) 道［5，7，15］顯示：高AFP水平HAS患者的生存期明顯低于低AFP水平的患者，接受新輔助治療患者的生存期明顯高于接受術(shù)后輔助治療的患者。HAS惡性程度高，早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，其中位生存期為8～12個(gè)月，未發(fā)生轉(zhuǎn)移的中位生存期為20個(gè)月，本例患者為存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HAS，盡管經(jīng)過了多次治療，但生存期僅為9個(gè)月［3，10，20］。

本例患者為中年男性，初診臨床表現(xiàn)無特異性，僅表現(xiàn)為上腹部不適伴消化道出血，胃增強(qiáng)CT提示胃賁門、胃底和胃體小彎側(cè)占位性病變，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，胃鏡可見胃竇部有巨大潰瘍，普通病理檢查提示中-低分化腺癌，初步診斷為“胃腺癌伴肝轉(zhuǎn)移瘤”；在后續(xù)治療過程中發(fā)現(xiàn)AFP升高，經(jīng)肝臟穿刺活檢診斷為“肝樣腺癌”，經(jīng)對(duì)胃腫瘤組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色最終確診為HAS。對(duì)于中老年男性出現(xiàn)不典型的上腹部不適，胃鏡或影像學(xué)檢查結(jié)果有胃部腫物、潰瘍或肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，且伴有無法解釋的AFP升高時(shí)，應(yīng)考慮HAS的可能，盡早行組織病理檢測(cè)并進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，以明確診斷，做到早發(fā)現(xiàn)和早治療，以延長(zhǎng)患者的生存期。