非肌層浸潤性膀胱癌整塊切除術(shù)后行二次電切意義的Meta分析

張 興，樊俊杰,2，陳宇航，王 起，吳開杰，賀大林

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061；2.寶雞市中心醫(yī)院泌尿外科，陜西寶雞 721008)

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是當(dāng)前診斷及治療非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)的主要方式[1-2]，但其存在腫瘤殘留率高、分期低估等缺點。既往研究指出NMIBC患者行二次電切時腫瘤殘留率為15.2%～70.0%，腫瘤分期升高率為0%～24.4%[3-5]。故當(dāng)前歐洲泌尿外科協(xié)會指南強烈推薦高危NMIBC患者術(shù)后4～6周內(nèi)行二次電切(second TURBT)，以期發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤及糾正腫瘤分期[6]。但同時卻會增加患者麻醉、手術(shù)風(fēng)險及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

膀胱腫瘤整塊切除術(shù)(en bloc resection of bladder tumor，ERBT)相較于TURBT更符合手術(shù)操作中的“無瘤原則”，具有減少腫瘤播散及提高手術(shù)標(biāo)本中肌層組織存在率等優(yōu)勢[7-8]。但目前關(guān)于ERBT術(shù)是否可降低腫瘤殘留、分期升高發(fā)生率的證據(jù)仍不明確，因此本研究擬應(yīng)用Meta分析系統(tǒng)評價ERBT術(shù)標(biāo)本肌層組織存在率、二次電切腫瘤殘留及分期升高發(fā)生率，以期為高危NMIBC臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略通過PRISMA 聲明進行Meta分析和報告。由2位研究員通過計算機系統(tǒng)性檢索Pubmed、Web of Science、Embase、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫至2020年7月20日。檢索詞為：urinary bladder neoplasms，bladder neoplasm，bladder cancer，bladder tumor，second resection，repeat resection，repeated resection，re-resection，restaging resection，second transurethral，repeat transurethral，repeated transurethral，re-transurethral，restaging transurethral，second TUR，repeat TUR，repeated TUR，reTUR，restaging TUR，second look。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①診斷為Ta、T1期NMIBC患者，二次電切在首次電切術(shù)后至多12周進行；②二次TURBT用于評估首次ERBT后腫瘤殘瘤率及分期升高率；③納入研究對研究類型、整塊切除的具體方式及ERBT后是否需行膀胱內(nèi)輔助治療等不做限制。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①摘要、信件、病例報告、綜述或非臨床研究；②語言非英語研究；③研究沒有提供相關(guān)結(jié)局指標(biāo)；④重復(fù)數(shù)據(jù)或重復(fù)報告研究。

1.3 資料提取和文獻質(zhì)量評價2位研究員依據(jù)關(guān)鍵詞檢索策略和納排標(biāo)準(zhǔn)進行文獻篩選和資料提取，并進行交叉核查，如存在分歧，通過討論或邀請第3位研究員協(xié)助解決。

采用英國國立臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Clinical Excellence，NICE)推薦的病例系列研究的質(zhì)量評價意見評估納入文獻質(zhì)量[9]。包括：①病例系列中病例最好來自不同級別的醫(yī)療機構(gòu)所開展的多中心研究；②清楚明確描述研究假說或目的；③清楚地報道了納入與排除標(biāo)準(zhǔn)；④明確定義觀察指標(biāo)結(jié)局；⑤收集的數(shù)據(jù)應(yīng)達(dá)到預(yù)期目標(biāo)；⑥準(zhǔn)確描述患者是連續(xù)招募；⑦清楚明確描述研究主要發(fā)現(xiàn)；⑧將結(jié)局進行分層分析及報道。每個條目計1分，滿分8分，總分≥4分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法本研究運用Stata12.0軟件統(tǒng)計分析，采用雙反正弦轉(zhuǎn)換(double arcsine)法進行率的轉(zhuǎn)換并合并計算[如事件發(fā)生概率較大(如0.8

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果初檢共獲得4 002篇相關(guān)文獻(手動檢索30篇文獻)，刪除重復(fù)文獻后獲得2 254篇，初篩后獲得17篇，通過閱讀全文后，最終納入6 篇文獻[11-16]。流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻基本特征及質(zhì)量評價本研究共納入6篇文獻，計321例膀胱癌患者。采用NICE推薦的病例系列研究的質(zhì)量評價意見進行文獻質(zhì)量評價，研究質(zhì)量均為高等。所納入文獻的基本特征、二次電切患者臨床病理特征及文獻質(zhì)量評價見表1、2。

表1 納入研究文獻基本特征與質(zhì)量評價結(jié)果

表2 二次電切患者臨床病理特征

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1ERBT術(shù)標(biāo)本肌層組織存在率 因所納入研究ERBT術(shù)標(biāo)本肌層組織存在率高達(dá)97.1%～100%[YANG 等[11]于術(shù)中識別正常黏膜、黏膜下層及肌固有層的解剖結(jié)構(gòu)及形態(tài)，對于Ta期腫瘤不進行病灶肌層部位切除，故該研究ERBT后標(biāo)本肌層組織發(fā)現(xiàn)為97.1%(34/35)]。采用雙反正弦法進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，同時對肌層組織存在率為100%的研究根據(jù)公式進行校正。Meta分析結(jié)果顯示研究間異質(zhì)性較小(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型合并轉(zhuǎn)換后殘留率及其95%可信區(qū)間為99.65% (95%CI：98.95%～99.98%)(圖2A)。

2.3.2ERBT術(shù)后腫瘤殘留率 因所納入研究腫瘤殘瘤率均較低(0.0%～7.1%)，故采用雙反正弦法進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，同時對殘留率為0的研究根據(jù)公式進行校正。Meta分析結(jié)果顯示研究間異質(zhì)性較小(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型合并轉(zhuǎn)換后殘留率及其95%可信區(qū)間為：4.53%(95%CI：2.54%～7.04%)(圖2B)。

2.3.3整塊切除術(shù)后腫瘤分期升高率 因所納入研究腫瘤分期升高率均較低(0%～3.57%)，故采用雙反正弦法進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，同時對分期升高率為0的研究根據(jù)公式進行校正。Meta分析結(jié)果顯示研究間異質(zhì)性較小(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型合并轉(zhuǎn)換后分期升高率及其95%可信區(qū)間為：1.57%(95%CI：0.51%～3.19%)(圖2C)。

A：ERBT術(shù)標(biāo)本肌層組織存在率；B：ERBT術(shù)后腫瘤殘余率；C：ERBT術(shù)后腫瘤分期升高率。

2.4納入研究偏倚風(fēng)險評價 本研究ERBT術(shù)標(biāo)本肌層組織存在率、腫瘤殘留及分期升高發(fā)生率均未顯示出明顯的異質(zhì)性(圖3A、B、C)。腫瘤殘留及分期升高發(fā)生率指標(biāo)Egger’s和Begg’s檢驗的P值均>0.05，顯示無明顯發(fā)表偏倚。ERBT術(shù)后標(biāo)本中肌層組織發(fā)現(xiàn)率指標(biāo)Egger’s檢驗P=0.06，Begg’s檢驗的P=0.024，提示存在偏倚。

A：ERBT術(shù)后標(biāo)本肌層組織存在率；B：ERBT術(shù)后腫瘤殘留率；C：ERBT術(shù)后腫瘤分期升高率。

3 討 論

ERBT因其能夠提供足夠的組織用于病理檢查和完整切除腫瘤而避免“切開及播散”的優(yōu)勢引起了泌尿外科醫(yī)生越來越多的關(guān)注，認(rèn)為其可提高手術(shù)質(zhì)量，從而減少甚至消除了術(shù)后腫瘤殘留及分期升高事件的發(fā)生，是減少甚至避免二次電切的有效方法[7，17-18]。目前為止，ERBT術(shù)已經(jīng)在不同能量來源下被執(zhí)行，如單極或雙極電刀、海博刀、銩激光、鈥激光及綠激光[19]。研究發(fā)現(xiàn)與TURBT相比，以激光為工具的ERBT不僅改善了分期質(zhì)量，同時降低了圍術(shù)期閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔發(fā)生率及留置尿管時間、住院時間，甚至在24個月復(fù)發(fā)率方面仍具有優(yōu)勢[20-21]。

本研究納入了4項前瞻性研究和2項回顧性研究。手術(shù)方式為電刀或激光，其中ERBT術(shù)標(biāo)本肌層組織存在率均較高甚至可達(dá)100%，腫瘤殘留及分期升高發(fā)生率均較低，分別為4.5%(0.0%～7.1%)及1.6%(0%～3.6%)。既往一項回顧性研究指出TURBT標(biāo)本中無肌層組織的患者中，腫瘤殘留率為51.8%，明顯高于標(biāo)本中含肌層組織的患者(51.8%vs.20.9%，P=0.002)[22]。同樣也有研究指出初發(fā)膀胱癌分期準(zhǔn)確性取決于初次手術(shù)中是否存在肌層組織，其中62%的標(biāo)本不含肌層組織的患者發(fā)現(xiàn)腫瘤分期升高，而標(biāo)本中含肌層組織的患者分期升高率僅為30%[23]。因此，標(biāo)本中有無肌層組織是衡量初次手術(shù)質(zhì)量及決定是否需要二次電切的重要指標(biāo)。在迄今為止歐洲最大的ERBT的多中心研究中，97.3%的術(shù)后腫瘤標(biāo)本中可發(fā)現(xiàn)肌層組織，并且指出無論采用電切或激光，ERBT都是安全有效的[24]。在本研究中，ERBT術(shù)標(biāo)本肌層組織存在率高、腫瘤殘余率及分期升高率均較低，進一步表明ERBT可能是減少甚至避免二次電切的有效方法。

研究發(fā)現(xiàn)ERBT術(shù)后大約63.6%的患者術(shù)后第1年內(nèi)腫瘤多復(fù)發(fā)于原發(fā)灶之外[24]，而TURBT術(shù)后高達(dá)86%的復(fù)發(fā)腫瘤位于原發(fā)灶[25]。此外一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)87例NMIBC患者ERBT術(shù)后2年無復(fù)發(fā)生存率為85.59%[26]。結(jié)合膀胱癌生物特性，我們認(rèn)為ERBT可以完整地切除腫瘤，減少局部腫瘤殘余。本研究進一步證實了這一觀點，即ERBT術(shù)后再行二次電切時腫瘤多殘留于原發(fā)灶之外，隨訪期內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)及進展率均較低，甚至部分研究在隨訪期內(nèi)未見疾病進展。

本研究也存在一些不足之處：①本研究僅納入6篇文獻，且納入患者的人數(shù)較少，故而可能在證據(jù)的質(zhì)量及數(shù)量上存在局限性；②本研究僅為單組率Meta分析，未與TURBT進行對比研究，因此尚不能明確指出ERBT可以避免二次電切；③本研究納入的研究中腫瘤數(shù)目均為單發(fā)和或腫瘤直徑<3 cm。因此，可能存在一定的偏倚，可能高估了ERBT降低二次電切必要性的價值。

綜上所述，ERBT標(biāo)本中肌層組織存在率更高，腫瘤殘留、分期升高發(fā)生率均較低，可能是減少甚至避免二次電切的有效方法。但由于納入文獻數(shù)量較少，樣本量較低，需要進一步高質(zhì)量、大樣本的隨機對照研究來證實ERBT的優(yōu)勢及其降低二次電切必要性的臨床價值。