慢性神經(jīng)病理性疼痛 *

一、神經(jīng)病理性疼痛的背景

軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)受損或病變不僅會(huì)導(dǎo)致功能障礙，還會(huì)增加疼痛敏感性或引起自發(fā)性疼痛。神經(jīng)病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 通常是慢性的，即疼痛持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)作。多種累及外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病都有可能誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛，例如一些代謝性疾?。ㄈ缣悄虿⌒陨窠?jīng)病變）、神經(jīng)退行性病變、自身免疫或血管疾病、腫瘤、感染、中毒、創(chuàng)傷、遺傳性疾病，也可能源于未查明的神經(jīng)病變（如特發(fā)性神經(jīng)病變）。在這些情況下，引起痛覺過敏和自發(fā)性疼痛的機(jī)制復(fù)雜，且與潛在疾病之間的關(guān)系常常不清楚。另一方面，臨床上通常依據(jù)疼痛表型的差異來區(qū)分不同的疼痛綜合征。神經(jīng)生理學(xué)方面的研究可幫助闡釋疼痛機(jī)制，例如軀體感覺神經(jīng)興奮性增加或內(nèi)源性鎮(zhèn)痛通路發(fā)生改變。由于現(xiàn)階段缺少合適的無創(chuàng)性檢查方法，通常無法進(jìn)一步探究疼痛產(chǎn)生的原因。盡管利用影像學(xué)和感覺定量檢測(cè)等手段可以幫助揭示病人產(chǎn)生疼痛時(shí)一些重要的病理生理因素，但目前對(duì)神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制的認(rèn)識(shí)大多基于動(dòng)物模型研究。

慢性神經(jīng)病理性疼痛 (chronic neuropathic pain,CNP) 是全球疾病負(fù)擔(dān)的重要組成部分，在普通人群中的患病率為 6.9%～10%，且某一特定神經(jīng)系統(tǒng)疾病的疼痛程度變化多樣，疼痛可為某種疾病的主要或唯一表現(xiàn)形式（如帶狀皰疹后神經(jīng)痛）。在患有同一疾病的病人中，也可能只有部分病人出現(xiàn)疼痛癥狀（如化療導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變）。甚至由同一種原因引起的神經(jīng)病理性疼痛，癥狀和體征也不盡相同。但神經(jīng)病理性疼痛一旦出現(xiàn)，通常會(huì)給病人帶來極大痛苦并造成功能障礙。治療神經(jīng)病理性疼痛充滿挑戰(zhàn)，藥物治療雖是一線治療方式，但在許多病人中療效卻不盡如人意。

對(duì)于疑似神經(jīng)病理性疼痛的診斷，需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查以確定疼痛是否起源于神經(jīng)系統(tǒng)。疼痛區(qū)域應(yīng)與受損或病變的軀體感覺神經(jīng)支配區(qū)相對(duì)應(yīng)。即使疼痛區(qū)域與神經(jīng)支配區(qū)域不完全對(duì)應(yīng)（如疼痛不在受累的外周神經(jīng)或神經(jīng)根支配的整個(gè)區(qū)域發(fā)生，或疼痛不在中樞神經(jīng)損傷或病變對(duì)應(yīng)的軀體區(qū)域發(fā)生，或疼痛區(qū)域超出受累神經(jīng)支配的區(qū)域），也應(yīng)從神經(jīng)解剖學(xué)的角度辨識(shí)出疼痛和潛在病因的關(guān)系。疼痛分布區(qū)的感覺異常能夠增加診斷的準(zhǔn)確性，這些體征提示可能患感覺障礙、對(duì)正常疼痛刺激的過度反應(yīng)（痛覺過敏hyperalgesia）或?qū)o痛刺激的過度反應(yīng)（痛覺超敏allodynia）。神經(jīng)病理性疼痛的診斷還需要明確神經(jīng)受損的原因，例如通過神經(jīng)生理學(xué)檢查明確外周神經(jīng)病變或通過影像學(xué)檢查顯示脊髓損傷后軀體感覺神經(jīng)是否受累情況。其他需要接受特定的治療方式，包括藥物治療和非藥物治療。高級(jí)別和中級(jí)別證據(jù)顯示加巴噴丁、普瑞巴林、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，以及三環(huán)類抗抑郁藥可作為治療神經(jīng)病理性疼痛的首選藥物。利多卡因或辣椒素貼劑、皮下注射肉毒毒素可作為局部治療的選擇。若上述藥物無效，阿片類藥物應(yīng)作為替代治療藥物，其不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低。非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥通常對(duì)神經(jīng)病理性疼痛無明顯療效。亟待在臨床診斷分類中對(duì)神經(jīng)病理性疼痛進(jìn)行詳盡的表述，以滿足臨床評(píng)估和治療的需要。

二、ICD-10 版本的缺點(diǎn)和新分類的必要性

目前在臨床上迫切需要一個(gè)系統(tǒng)化的神經(jīng)病理性疼痛分類。迄今為止，國(guó)際頭痛疾病分類 (International Classification of Headache Disorders, ICHD)是對(duì)神經(jīng)病理性疼痛唯一的系統(tǒng)性疾病分類，但也只局限于腦神經(jīng)損傷和神經(jīng)痛。

ICD-10 只提及了少數(shù)神經(jīng)病理性疼痛，其中包括三叉神經(jīng)痛(G50.0)、帶狀皰疹后神經(jīng)痛(G53.0* B02.2?)和幻肢痛 (G54.6)。盡管胸神經(jīng)根更容易受到帶狀皰疹感染的影響，但在ICD-10 中只提及了三叉神經(jīng)帶狀皰疹后神經(jīng)痛。以疼痛的癥狀或體征為特點(diǎn)的遺傳性神經(jīng)病在 ICD-10 中未被列出或正確分類。例如紅斑性肢痛癥，因其疼痛伴有皮膚紅斑，被歸類為一種外周血管疾病。這種遺傳變異性疾病其主要癥狀為劇烈的疼痛，而不是出現(xiàn)紅斑，這一點(diǎn)在ICD-10 中沒有明確指出。

ICD-10 過于煩瑣，并且對(duì)相關(guān)臨床情況的覆蓋或不完整，或不準(zhǔn)確，這些都增加了慢性疼痛被低估的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)臨床醫(yī)師、醫(yī)院和健康服務(wù)產(chǎn)生了不利的影響。對(duì)慢性疼痛的低估導(dǎo)致醫(yī)療保險(xiǎn)資源不合理分配，影響了社會(huì)醫(yī)療公共衛(wèi)生方針政策的制定。當(dāng)前北美地區(qū)阿片類藥物濫用現(xiàn)狀也表明，可靠的慢性疼痛分類對(duì)監(jiān)測(cè)癌痛和非癌痛（包括神經(jīng)病理性疼痛）管理中鎮(zhèn)痛藥物的安全有效使用十分重要。

三、IASP 特別工作組ICD 分類倡議

IASP 特別工作組與WHO 代表密切合作，在ICD-11 中對(duì)慢性疼痛綜合征進(jìn)行了專門分類，將慢性疼痛定義為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作超過3 個(gè)月的疼痛。如前所述，神經(jīng)病理性疼痛依據(jù)外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可分為兩個(gè)大類，即慢性周圍神經(jīng)病理性疼痛 (chronic peripheral neuropathic pain, CPNP)和慢性中樞神經(jīng)病理性疼痛(chronic central neuropathic pain,CCNP)。分類中未明確列出的疾病將被列為其余類別。在起草和編輯神經(jīng)病理性疼痛中每個(gè)疾病的定義以及詳細(xì)的內(nèi)容模型時(shí)，IASP 特別工作組與神經(jīng)病理性疼痛興趣小組分類委員會(huì)進(jìn)行了交流協(xié)商。內(nèi)容模型在澳大利亞、德國(guó)、日本和挪威進(jìn)行了初步實(shí)地測(cè)試，修訂后的模型將進(jìn)一步接受WHO 主導(dǎo)的實(shí)地測(cè)試?？傮w上，診斷標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)用性和特異性都較高。WHO 于2018 年6 月發(fā)布了準(zhǔn)備執(zhí)行的ICD-11 版本，并在2019 年 1 月和 5 月分別向WHO執(zhí)行委員會(huì)和世界衛(wèi)生大會(huì)提交了完整的修訂本。預(yù)計(jì)從2022 年起將根據(jù) ICD-11 報(bào)告衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)資料。

四、慢性神經(jīng)病理性疼痛的分類

有些神經(jīng)病理性疼痛由于其癥狀獨(dú)特，在疼痛持續(xù)時(shí)間未滿3 個(gè)月時(shí)就可以做出明確診斷。例如三叉神經(jīng)痛，其特征為疼痛發(fā)生在第Ⅴ顱神經(jīng)的一個(gè)或多個(gè)分支區(qū)域，疼痛會(huì)突然發(fā)作，機(jī)械刺激或口面部活動(dòng)會(huì)誘發(fā)疼痛。盡管疼痛緩解期長(zhǎng)短不一，但不會(huì)完全消失。同樣，2 型糖尿病引起的糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)性疼痛和脊髓損傷后疼痛也為持續(xù)性疼痛，不需要等到疼痛持續(xù) 3 個(gè)月以后才做出診斷。盡管如此，由于缺乏區(qū)分急性疼痛和慢性疼痛的確切指標(biāo)，很多研究仍然將疼痛時(shí)間是否超過3 個(gè)月納入臨床鎮(zhèn)痛試驗(yàn)研究對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn)。

新的分類方法將神經(jīng)病理性疼痛分為外周來源和中樞來源的疼痛，其中包含了9 種常見的持續(xù)性或反復(fù)性疼痛疾?。ㄒ妶D1，獲取表格形式可訪問http://links.lww.com/PAIN/A658）。以下將介紹這些疾病的簡(jiǎn)要定義，這些定義是ICD-11“基礎(chǔ)層”(foundation layer)中更為詳細(xì)的內(nèi)容模型中的一部分。模型為疑似神經(jīng)病理性疼痛的病例提供了一個(gè)最低的診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)還添加了代表疼痛嚴(yán)重程度（包括疼痛程度、痛苦感知和身體功能）、時(shí)間特性、心理和社會(huì)因素的擴(kuò)展編碼，并與國(guó)際功能分類 (International Classification of Functioning,ICF) 聯(lián)系起來。

圖1 ICD-11 慢性神經(jīng)病理性疼痛的分類

慢性神經(jīng)病理性疼痛(CNP)：是指由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病所引起的慢性疼痛。疼痛可為自發(fā)性或誘發(fā)性，表現(xiàn)為痛覺過敏或痛覺超敏。確診為CNP 需要有神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病的病史，且疼痛位置具有神經(jīng)解剖學(xué)的分布合理性。提示軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)參與的陰性感覺癥狀或體征（如感覺下降或消失）和陽(yáng)性感覺癥狀或體征（如痛覺超敏或痛覺過敏）必須與受累神經(jīng)結(jié)構(gòu)的支配區(qū)域相對(duì)應(yīng)。此標(biāo)準(zhǔn)適用于所有CNP 的診斷。

（1）慢性周圍神經(jīng)病理性疼痛(CPNP)：是指由于外周感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病而導(dǎo)致的慢性疼痛。

三叉神經(jīng)痛 (trigeminal neuralgia, TN)：是指源于三叉神經(jīng)的單分支或多分支的口面部神經(jīng)病理性疼痛。這種疼痛由無害刺激誘發(fā)，具有反復(fù)性、突發(fā)突止的特點(diǎn)。病人通常會(huì)將這種痛感形容為電擊樣、射擊樣或針刺樣。部分病人表現(xiàn)為持續(xù)性的疼痛間歇樣發(fā)作。診斷中包括特發(fā)性三叉神經(jīng)痛，典型三叉神經(jīng)痛（血管壓迫三叉神經(jīng)引起），繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛（橋小腦角腫瘤、囊腫或多發(fā)性硬化癥引起）。

其他慢性神經(jīng)病理性疼痛的詳細(xì)內(nèi)容模型需包括病因?qū)W闡述。

（2）生產(chǎn)管控集成化，建立一體化集成化的全流程的數(shù)字化管理體系，并與智能硬件進(jìn)行集成，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品生命周期管理（PLM）、企業(yè)資源計(jì)劃（ERP）、制造執(zhí)行系統(tǒng)（MES）、供應(yīng)鏈管理（SCM）和智能機(jī)器聯(lián)網(wǎng)等系統(tǒng)和硬件的數(shù)據(jù)集成和整合，達(dá)成快速響應(yīng)市場(chǎng)的網(wǎng)絡(luò)化協(xié)同制造體系，實(shí)現(xiàn)在客戶定制化需求下達(dá)按需按時(shí)按量的規(guī)?；a(chǎn)。

周圍神經(jīng)損傷后的慢性神經(jīng)病理性疼痛(chronic neuropathic pain after peripheral nerve injury, CNP-pni)：是指外周神經(jīng)損傷后產(chǎn)生的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性疼痛。有明確的神經(jīng)創(chuàng)傷病史，疼痛發(fā)作與創(chuàng)傷發(fā)生有明確的時(shí)間關(guān)聯(lián)，以及疼痛在受累周圍神經(jīng)支配區(qū)域是必要條件。陰性和陽(yáng)性感覺癥狀或體征必須與受累神經(jīng)支配區(qū)域相對(duì)應(yīng)。神經(jīng)瘤的產(chǎn)生也可以導(dǎo)致病變位置疼痛。CNP-pni 的診斷也歸屬于術(shù)后或創(chuàng)傷后疼痛 (postsurgical and posttraumatic pain) 的分類中，與ICD-11 中提出的“多母級(jí)” (multiple parenting) 概念保持一致（見圖1）。這種分類方式讓用于診斷的內(nèi)容模板處于ICD-11 的基礎(chǔ)層，在各類分級(jí)中就可以多次引用相同的內(nèi)容模板，避免了重復(fù)診斷。

痛性多發(fā)神經(jīng)病變 (painful polyneuropathy, PP)：是指由代謝性疾病、免疫性疾病、家族性或遺傳性疾病、環(huán)境暴露或中毒以及神經(jīng)毒性藥物所致的多發(fā)神經(jīng)病變引起的慢性疼痛。一些病因不詳?shù)亩喟l(fā)神經(jīng)病變也會(huì)伴有慢性疼痛。疼痛可為神經(jīng)病變的最初癥狀，也可能在疾病發(fā)展過程中產(chǎn)生。陰性和陽(yáng)性感覺癥狀或體征必須與多發(fā)神經(jīng)病變的解剖分布區(qū)域相對(duì)應(yīng)。化療引起的周圍神經(jīng)病變作為一種痛性多發(fā)性神經(jīng)病變，也歸屬于慢性癌性相關(guān)疼痛的分類中。

帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia, PHN)：是指從帶狀皰疹發(fā)生或被治愈后持續(xù)3 個(gè)月以上的疼痛。常發(fā)生在三叉神經(jīng)第一支（眼支）分布區(qū)或胸部皮區(qū)，可以是皮疹相關(guān)的急性疼痛的延續(xù)，也可無痛間歇期后發(fā)生。陰性和陽(yáng)性的感覺癥狀或體征必須與受累的顱神經(jīng)支配區(qū)域或外周皮區(qū)相匹配。

痛性神經(jīng)根病變 (painful radiculopathy, PR)：慢性痛性神經(jīng)根病變 (chronic painful radiculopathy,CPR) 是指由頸、胸、腰、骶神經(jīng)根損傷或疾病導(dǎo)致的持續(xù)性或間歇性疼痛。包括韌帶和椎間盤在內(nèi)的脊柱退行性改變是CPR 最常見的致病因素。也可由創(chuàng)傷、腫瘤、瘤性腦膜炎、感染、出血、缺血、糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或醫(yī)源性創(chuàng)傷（如藥物注射治療或手術(shù)）所致。疼痛出現(xiàn)在受累皮區(qū)是診斷的必要條件。疼痛可自發(fā)性出現(xiàn)，但在采取或維持某個(gè)姿勢(shì)或活動(dòng)時(shí)可以加重或誘發(fā)疼痛。陰性和陽(yáng)性感覺癥狀或體征必須與受累神經(jīng)根支配區(qū)域?qū)?yīng)。與神經(jīng)根痛相關(guān)的肌肉骨骼疼痛應(yīng)單獨(dú)分類。

其他明確或未明確的慢性周圍神經(jīng)病理性疼痛 (other specified and unspecified chronic peripheral neuropathic pain)：ICD-11 為一些未被疾病列表所覆蓋的慢性周圍神經(jīng)病理性疼痛保留了編碼，例如由腕管綜合征所導(dǎo)致的慢性神經(jīng)病理性疼痛。疾病分類中增加未明確分類，可以將那些因?yàn)樾畔⒉蛔愣鵁o法進(jìn)行準(zhǔn)確診斷的情況進(jìn)行整合。

（2）慢性中樞神經(jīng)病理性疼痛(CCNP)：是指由于中樞軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病所引起的慢性疼痛。

脊髓損傷相關(guān)的慢性中樞神經(jīng)病理性疼痛(chronic central neuropathic pain associated with spinal cord injury, CCNP-sci)：是指由脊髓軀體感覺通路損傷或疾病引起的慢性疼痛。脊髓損傷包括外力或疾病過程引起的脊髓功能損害。疼痛可為自發(fā)性或誘發(fā)性，并表現(xiàn)為痛覺過敏或痛覺超敏。診斷為脊髓損傷相關(guān)慢性中樞神經(jīng)病理性疼痛需要有脊髓損傷或疾病的相關(guān)病史，疼痛和伴隨的感覺障礙需發(fā)生在受損區(qū)域水平或以下皮區(qū)。這種原因?qū)е碌闹袠猩窠?jīng)病理性疼痛同樣被包含在慢性術(shù)后或創(chuàng)傷后疼痛這一分類中。

腦損傷相關(guān)的慢性中樞神經(jīng)病理性疼痛 (chronic central neuropathic pain associated with brain injury,CCNP-bi)：是指由軀體感覺皮層、與之相連接的腦區(qū)連接或相關(guān)的神經(jīng)通路損傷或病變引起的慢性疼痛。有明確的腦外傷病史，疼痛發(fā)作與創(chuàng)傷發(fā)生的時(shí)間關(guān)系明確，以及疼痛在受累神經(jīng)支配區(qū)域是確診為CCNP-bi 的必要條件。陰性或陽(yáng)性感覺癥狀必須體現(xiàn)在與損傷腦區(qū)所對(duì)應(yīng)的身體區(qū)域。此類慢性疼痛也被列入慢性術(shù)后或創(chuàng)傷后疼痛這一分類中。

慢性卒中后中樞性疼痛 (chronic central poststroke pain, CCPSP)：是由大腦或腦干缺血或出血引起。疼痛可為自發(fā)性或誘發(fā)性，表現(xiàn)為痛覺過敏或痛覺超敏。診斷為卒中后中樞性疼痛應(yīng)需病人有卒中病史，且疼痛部位與因卒中導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累區(qū)域?qū)?yīng)。

多發(fā)性硬化導(dǎo)致的慢性中樞神經(jīng)病理性疼痛(chronic central neuropathic pain caused by multiple sclerosis, CCNP-ms)：是由軀體感覺皮層或其傳導(dǎo)通路的損傷所致。疼痛可為自發(fā)性或誘發(fā)性，表現(xiàn)為痛覺過敏或痛覺超敏。診斷為該類疼痛需病人有多發(fā)性硬化的病史，且疼痛位置與受損神經(jīng)解剖區(qū)域?qū)?yīng)。陰性或陽(yáng)性感覺癥狀必須體現(xiàn)在與損傷腦區(qū)所對(duì)應(yīng)的身體區(qū)域。如果疼痛主要與肌強(qiáng)直有關(guān)，應(yīng)將其歸類于肌肉骨骼疼痛。

其他明確或未明確的慢性中樞神經(jīng)病理性疼痛(other specified and unspecified chronic central neuropathic pain)：其余類別可用于其他明確或未明確的慢性中樞神經(jīng)病理性疼痛。

五、討論

神經(jīng)病理性疼痛常常會(huì)在原發(fā)疾病痊愈后持續(xù)存在（如帶狀皰疹后神經(jīng)痛）。將潛在病因的編碼與單純的神經(jīng)病理性疼痛診斷相結(jié)合的優(yōu)點(diǎn)在于區(qū)分需要治療疼痛的病人和雖然患有相同神經(jīng)疾病但沒有產(chǎn)生疼痛的病人。神經(jīng)病學(xué)診斷能夠指導(dǎo)治療引起疼痛的疾病，而神經(jīng)病理性疼痛的診斷能幫助醫(yī)師對(duì)病人進(jìn)行恰當(dāng)?shù)闹委熀凸芾?。與ICD-10 不同，完整版ICD-11 慢性神經(jīng)病理性疼痛的編碼將更加簡(jiǎn)潔，并將其嵌入到慢性疼痛的系統(tǒng)性分類中。ICD-11 將涵蓋流行病學(xué)中常見的疾病，依據(jù)參考文獻(xiàn)和相關(guān)研究提供明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，提高診斷的準(zhǔn)確率。

ICD-11 中還增加了在神經(jīng)病理性疼痛中列出的疼痛情況在其他的“母級(jí)”類別中的交叉引用。例如，化療引起的痛性多發(fā)神經(jīng)病變也被分類在慢性癌痛中，截肢后疼痛也被分類在術(shù)后或創(chuàng)傷后疼痛中。ICD-11 中的交叉引用有助于將疼痛編碼到最適合的治療分類中。

本次ICD-11 神經(jīng)病理性疼痛的分類是基于將這一重要的疼痛分類與其他六大疼痛分類（如肌肉骨骼痛、內(nèi)臟痛）的篇幅長(zhǎng)度相平衡的產(chǎn)物。未在分類中明確列出的疾病被納入“其他明確的慢性周圍神經(jīng)病理性疼痛”或“其他明確的慢性中樞神經(jīng)病理性疼痛”中。

六、結(jié)論

本文中神經(jīng)病理性疼痛的分類是對(duì)常見疼痛性神經(jīng)病學(xué)疾病的第一個(gè)系統(tǒng)性分類，也是迄今為止最全面的分類。完整版的內(nèi)容描述中包括了精確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和參考文獻(xiàn)，以盡量減少歧義。這些規(guī)范與神經(jīng)病理性疼痛診斷的臨床實(shí)踐和研究證據(jù)分級(jí)體系相匹配，為診斷編碼的分類、健康服務(wù)的分配和流行病學(xué)數(shù)據(jù)的收集提供有力幫助。明確的定義，加上對(duì)疾病詳盡完善的評(píng)估有助于臨床上診斷慢性神經(jīng)病理性疼痛，使臨床試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)更加明確，進(jìn)一步促進(jìn)研究成果向醫(yī)療實(shí)踐的轉(zhuǎn)化。

（Scholz J, Finnerup NB, Attal N,et al. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: Chronic neuropathic pain. Pain,2019, 160:53-59. ）

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