帕金森病沖動控制障礙的Scoping綜述

肖琳娜，李曉紅

大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧大連市 116001

帕金森病是常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，不僅有震顫、強直、運動減少和遲緩等運動障礙，也可能出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙、神經(jīng)精神障礙等一系列非運動癥狀。沖動控制障礙是一組具有重復(fù)性和強迫性愉快行為的精神癥狀，是帕金森病相對隱匿、特殊的非運動癥狀。帕金森病患者沖動控制障礙的患病率為17.1%～28.6%[1]，嚴重影響患者生活質(zhì)量。本研究使用Scoping 綜述方法，通過搜索、選擇和整理分析“帕金森病并發(fā)沖動控制障礙”領(lǐng)域的研究文獻，建立該領(lǐng)域研究的范疇和架構(gòu)，分析相關(guān)研究進展。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢 索PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)，時間截至2020 年12 月，并輔以參考文獻回溯及手工檢索。

英文檢索詞Parkinson's disease 和impulse control disorders，中文檢索詞帕金森病和沖動控制障礙。

納入標準：①全文公開發(fā)表；②研究類型為臨床研究；③研究對象為原發(fā)性帕金森病患者，診斷符合英國帕金森病學(xué)會腦庫帕金森病臨床診斷標準；④研究方法相近；⑤中、英文文獻。

排除標準：①未涉及帕金森病相關(guān)沖動控制障礙；②重復(fù)報告、診斷標準不規(guī)范、研究質(zhì)量較差(如樣本資料數(shù)據(jù)不詳、所用統(tǒng)計方法不合理)；③無法獲得原始數(shù)據(jù)，或數(shù)據(jù)不完整而無法進行分析。

1.2 文獻篩選和資料提取

由作者獨立進行文獻篩選和數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表時間、國家、發(fā)表期刊、研究目的、研究對象、研究方法和過程、研究結(jié)果和結(jié)論。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

經(jīng)篩選，最終納入英文文獻30 篇。主要來自10個國家，其中美國8 篇，法國5 篇，英國4 篇，韓國、西班牙各3 篇，意大利、澳大利亞各2 篇，巴西、智利、愛爾蘭各1 篇；主要來源于醫(yī)學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)等相關(guān)的期刊，發(fā)表時間主要集中在2010年至2020年。相關(guān)理論架構(gòu)總結(jié)于表1；部分文獻的Scoping分析見表2。

表1 帕金森病并發(fā)沖動控制障礙的定義、表現(xiàn)形式及危險因素

表2 主要文獻的Scoping分析

2.2 發(fā)病機制

帕金森病患者沖動控制障礙的發(fā)生與腦內(nèi)多個部位的病理改變有關(guān)，除中腦黑質(zhì)外，中腦被蓋區(qū)也存在α 突觸核蛋白異常表達引起的多巴胺神經(jīng)元損傷，從而導(dǎo)致中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)通路異常；邊緣系統(tǒng)和相關(guān)通路參與機體多種生物行為，如情緒、行為、學(xué)習(xí)、記憶、攝食、飲水、性愛等的調(diào)節(jié)，在沖動控制障礙的發(fā)生、發(fā)展中起核心作用。

多巴胺替代治療(dopamine replacement therapy,DRT)與帕金森病患者沖動控制障礙有關(guān)，尤其是多巴胺受體激動劑的應(yīng)用。患者接受DRT后易出現(xiàn)與上述通路病變相關(guān)的沖動控制障礙并進展[2]；未接受DRT的帕金森病患者發(fā)生沖動控制障礙的風(fēng)險并沒有明顯增加[3]；非帕金森病者在服用多巴胺受體激動劑后也可出現(xiàn)沖動控制障礙[4]。

多巴胺受體可分為D1類受體家族(包括D1和D5亞型)和D2類受體家族(包括D2、D3、D4亞型)，分別通過直接、間接通路對肢體運動進行調(diào)節(jié)[5]。大多數(shù)多巴胺受體激動劑均對D3亞型受體有較強的激活作用；D3受體主要分布在腹側(cè)紋狀體、內(nèi)側(cè)蒼白球、腹側(cè)殼核和丘腦中間背側(cè)核，這些核團是中腦邊緣系統(tǒng)獎勵機制形成的關(guān)鍵，將成癮行為與多巴胺釋放產(chǎn)生的快感聯(lián)系起來[6]。實施沖動行為時，腹側(cè)紋狀體(特別是伏隔核)內(nèi)多巴胺水平增高，產(chǎn)生欣快感，鼓勵患者反復(fù)實施沖動行為；背側(cè)紋狀體多巴胺水平隨之改變，導(dǎo)致沖動性行為轉(zhuǎn)變?yōu)閺娖刃孕袨閇7]，最終形成沖動控制障礙。

接受DRT治療的帕金森病患者，沖動控制障礙的發(fā)生與個體對上述獎勵機制的超敏感性有關(guān)：并發(fā)沖動控制障礙的帕金森病患者無論服藥與否，都對外界的獎勵刺激表現(xiàn)出高敏感性，提示多巴胺水平和獎勵敏感性之間并不是單一的因果關(guān)系[8]。

2.3 危險因素

帕金森病患者發(fā)生沖動控制障礙的高危因素較多，包括多巴胺能藥物、不寧腿綜合征、RBD、個人或家族有酗酒或賭博史、抑郁、沖動或追求新奇的性格、早發(fā)帕金森病、遺傳因素、男性、未婚和吸煙等[9]。

帕金森病患者發(fā)生沖動控制障礙最主要的危險因素是多巴胺能藥物的應(yīng)用。在帕金森病早期，沖動控制障礙發(fā)病率隨DRT的啟動和療程增長而增加；進展期，多巴胺轉(zhuǎn)運體(dopamine transporter,DAT)的結(jié)合度降低，需要增加多巴胺能藥物劑量，患者發(fā)生沖動控制障礙的風(fēng)險增大[10]。與左旋多巴激活D1類受體不同，常用的非麥角類多巴胺受體激動劑對D3受體有相對選擇性，因此與沖動控制障礙的發(fā)生密切相關(guān)。不同多巴胺受體激動劑對D3受體的作用存在差異，服用普拉克索、羅匹尼羅導(dǎo)致沖動控制障礙的風(fēng)險更高，且存在量效關(guān)系；服用吡貝地爾發(fā)生沖動控制障礙的風(fēng)險相對較低[11]。多巴胺受體激動劑聯(lián)合左旋多巴會增加發(fā)生沖動控制障礙的風(fēng)險。使用單胺氧化酶-B抑制劑[12]或較高劑量的左旋多巴(等效劑量＞450 mg/d)也可能增加沖動控制障礙的風(fēng)險，但較單用多巴胺受體激動劑或聯(lián)合左旋多巴時的風(fēng)險低。

存在睡眠障礙的帕金森病患者易發(fā)生沖動控制障礙。不寧腿綜合征可能是帕金森病患者沖動行為的危險因素，且與DRT無關(guān)[13]。RBD是帕金森病患者并發(fā)沖動控制障礙的獨立危險因素。視頻多導(dǎo)睡眠圖評估證實沖動控制障礙與RBD 之間的相關(guān)性，因此對帕金森病并發(fā)RBD患者應(yīng)加強對沖動行為的監(jiān)測[14]。睡眠障礙和碎片化可能在增加沖動行為易感性方面發(fā)揮重要作用，因此也是帕金森病患者并發(fā)沖動控制障礙的危險因素。另一方面，沖動控制障礙也可能導(dǎo)致睡眠障礙和碎片化，這表明兩者之間存在復(fù)雜的雙向作用[15]。

抑郁可促使帕金森病患者發(fā)生沖動控制障礙，多巴胺受體激動劑可能放大這種風(fēng)險；發(fā)生沖動控制障礙的帕金森病患者抑郁也會加重。因此，并發(fā)抑郁的帕金森病患者應(yīng)謹慎使用多巴胺受體激動劑[16]。

帕金森病患者發(fā)生沖動控制障礙也受遺傳因素的影響。存在Pɑrkin基因突變的帕金森病患者應(yīng)用多巴胺受體激動劑時，出現(xiàn)沖動控制障礙的頻率更高[17]。多巴胺受體DRD3rs6280 基因多態(tài)性與帕金森病患者發(fā)生沖動控制障礙密切相關(guān)[18]。

2.4 臨床表型、評估和診斷

帕金森病并發(fā)沖動控制障礙的診斷主要根據(jù)《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM)第5 版(DSM-V)。根據(jù)DSM-V，沖動控制障礙被定義為包括情緒和行為的自我控制問題且具有破壞性的沖動控制行為[19]。DCM-V 診斷標準特異性高，被廣泛用于臨床研究。應(yīng)用量表進行評估、篩查，有助于盡早識別帕金森病患者并發(fā)的輕微沖動控制障礙癥狀。目前建議先應(yīng)用量表對患者進行診斷性篩查，再采用DSM-V 標準進行診斷[1]，然后根據(jù)臨床表現(xiàn)的程度和頻率進一步分級。

帕金森病并發(fā)的沖動控制障礙有4 種常見臨床表現(xiàn)：病理性賭博、強迫性性行為、強迫性購物、強迫性進食，也可出現(xiàn)其他沖動控制行為，如刻板行為、病理性嗜好、徒步旅行、囤積癖和多巴胺失調(diào)綜合征等[20]。病理性賭博在帕金森病患者的患病率為1%～8.8%；強迫性進食的患病率為3.2%～10%；強迫性性行為的患病率為1.92%～8.9%，在接受多巴胺受體激動劑治療的帕金森病患者中更常見；強迫性購物占比超過3%，且女性更多[20]。

對于帕金森病患者可通過下列量表進行篩查和量化評估[21]。帕金森病沖動-強迫障礙問卷(Questionnaire for Impulse-Compulsive Disorder in PD,QUIP)對大部分沖動控制障礙有良好的診斷準確性，但不能評估其嚴重性；QUIP 分級量表(QUIP-RS)被推薦為帕金森病并發(fā)沖動控制障礙嚴重程度的評定工具，可監(jiān)測病情變化；帕金森病Ardouin 行為量表(Ardouin Scale of Behavior in Parkinson's Disease,ASBPD)可評估沖動控制障礙的嚴重程度，臨床特異性較高，但尚需要進行驗證性研究；帕金森病精神并發(fā)癥預(yù)后量表(Scale for Outcomes in Parkinson's Disease Psychiatric Complications,SCOPA-PC)可評估性欲亢進、賭博和強迫性購物行為的嚴重程度，但不能用作診斷性篩查工具。

帕金森運動腕表(Parkinson's KinetiGraph,PKG)是一種穿戴式運動記錄儀，主要應(yīng)用于帕金森病患者運動癥狀的長程評估，還可以持續(xù)記錄嗜睡、沖動控制障礙等非運動癥狀?；颊邔KG的響應(yīng)率異常增高可作為評估沖動控制障礙的敏感指標，這與紋狀體多巴胺水平高導(dǎo)致的線索刺激增加有關(guān)[22]。研究已證實PKG 在帕金森病并發(fā)沖動控制障礙患者管理上的價值[23]。

2.5 治療

對帕金森病并發(fā)沖動控制障礙的治療強調(diào)預(yù)防和早期識別、干預(yù)。藥物是帕金森病的主要治療方式，而常用的多巴胺能藥物可能誘發(fā)沖動控制障礙；在選擇多巴胺能藥物治療帕金森病之前，應(yīng)充分考慮發(fā)生沖動控制障礙的潛在風(fēng)險。英國NICE 指南建議，帕金森病患者開始藥物治療前，需要出具書面指導(dǎo)，對帕金森病患者及其照料者進行關(guān)于不同多巴胺能療法發(fā)生沖動控制障礙潛在風(fēng)險的科普教育，以確?；颊吆驼樟险叱浞至私鉀_動控制障礙的風(fēng)險和臨床表現(xiàn)，有利于早期發(fā)現(xiàn)。

沖動控制障礙一旦出現(xiàn)，需要在評估帕金森病患者的運動障礙、并發(fā)疾病情況、非運動癥狀和生活質(zhì)量等因素后，制定精準治療方案。

NICE 指南建議，治療沖動控制障礙的首選方案是減少或停用多巴胺受體激動劑，但要注意停藥后癥狀可能仍會持續(xù)至少12周；部分患者存在出現(xiàn)運動癥狀惡化、戒斷綜合征的風(fēng)險，與多巴胺受體激動劑減量相關(guān)，導(dǎo)致運動癥狀明顯加重或社會功能障礙[24]。

應(yīng)用其他藥物治療帕金森病并發(fā)沖動控制障礙的研究取得了初步進展。因SNP阿片受體已被確定為沖動控制障礙的強危險因素，阿片拮抗劑納曲酮、納美芬等被用于治療，特別是治療病理性賭博。納美芬可明顯減少對賭博的欲望[25]。

保護腹側(cè)紋狀體多巴胺系統(tǒng)的新藥唑尼沙胺、多奈哌齊、去甲腎上腺素再攝取抑制劑治療沖動控制障礙也進行了臨床試驗。唑尼沙胺可減輕沖動控制障礙的嚴重程度[26]，其他藥物治療沖動控制障礙的證據(jù)不足。對非帕金森病患者沖動控制障礙有效的藥物，如非典型抗精神病藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、谷氨酸能調(diào)節(jié)劑等，可能對多巴胺受體激動劑(如普拉克索、羅匹尼羅)誘發(fā)的沖動控制障礙無效[27]。因此治療帕金森病并發(fā)沖動控制障礙，減少多巴胺受體激動劑的影響是首要的治療策略。

非藥物方法治療沖動控制障礙也進行了初步探索。經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimula-tion,tDCS)在調(diào)節(jié)認知和運動功能方面有良好效果，提示可用于帕金森病沖動控制障礙，但需要臨床試驗驗證[28]。沖動控制障礙在雙側(cè)STN-DBS 術(shù)后均有改善，但新的癥狀多于術(shù)后1 至數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)[29]，治療效果仍需長時間大樣本的觀察。雖然帕金森病患者的沖動行為似乎是由強烈的生物學(xué)因素決定的，但并不排除認知行為療法(cognitive behavioural therapy,CBT)作為輔助手段可能有效。在一項納入中等程度帕金森病并發(fā)沖動控制障礙的小樣本研究中，CBT 6 個月后可有效改善其嚴重程度[30]。因此當(dāng)使用藥物或其他技術(shù)治療沖動控制障礙效果不佳時，CBT 可作為一種輔助手段。

3 小結(jié)

多巴胺能藥物是帕金森病并發(fā)沖動控制障礙的主要危險因素，特別是多巴胺受體激動劑；帕金森病患者對沖動控制障礙的易感性也需要充分考慮。對沖動控制障礙的干預(yù)強調(diào)預(yù)防和早期識別。帕金森病患者的藥物治療不僅要考慮運動障礙，也要考慮包括沖動控制障礙在內(nèi)的多種非運動癥狀。對沖動控制障礙的治療，應(yīng)在調(diào)整多巴胺受體激動劑的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的癥狀類型制定個體化治療方案。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。