SAA單獨(dú)和與CRP聯(lián)合檢測在兒童感染性疾病中的應(yīng)用專家共識(shí)

中國婦幼保健協(xié)會(huì)臨床診斷與實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)

感染性疾病是兒科常見病、多發(fā)病，嚴(yán)重威脅兒童健康，甚至危及生命。全球每年約有1 300萬名兒童因感染性疾病死亡，是導(dǎo)致兒童死亡的第1位原因；據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，肺炎或其他急性呼吸道感染和腹瀉是5歲以下兒童死亡的主要原因[1-2]。嬰幼兒由于機(jī)體免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，體液免疫和細(xì)胞免疫均未達(dá)到成人水平，發(fā)生的感染具有起病急、進(jìn)展快、變化兇險(xiǎn)等特點(diǎn)。因此，早期識(shí)別感染、提示感染嚴(yán)重程度、明確感染類型，對(duì)兒童，特別是嬰幼兒感染性疾病的治療和預(yù)后評(píng)估具有重要意義。

目前，白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)和分類、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等常用的感染初篩指標(biāo)均對(duì)細(xì)菌感染具有較好的臨床價(jià)值，但超過80%的急性呼吸道感染是由病毒最先引起[3]。血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）作為一個(gè)敏感的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，已被證明對(duì)感染性疾病的早期診斷、鑒別診斷、感染嚴(yán)重程度判斷及預(yù)后監(jiān)測有較重要的價(jià)值，特別在兒科領(lǐng)域，對(duì)救治疾病變化較為兇險(xiǎn)的低齡患兒有較大的幫助。SAA聯(lián)合CRP檢測，可以早期提示病毒或細(xì)菌感染，從而滿足臨床對(duì)于兒童感染早期敏感標(biāo)志物的需求。

中國婦幼保健協(xié)會(huì)臨床診斷與實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)組織臨床和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專家，在綜合文獻(xiàn)并結(jié)合臨床研究的基礎(chǔ)上形成本共識(shí)，旨在明確SAA單獨(dú)和與CRP聯(lián)合檢測在兒童感染性疾病中的臨床意義，為兒童感染性疾病的早期篩查、鑒別診斷、預(yù)后判斷和合理使用抗菌藥物提供科學(xué)、有效的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

1 SAA簡介

SAA是一種由肝臟分泌的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是組織淀粉樣蛋白A的前體物質(zhì)。1976年，ROSENTHAL等[4]在研究繼發(fā)性淀粉樣變性疾病的過程中，從血清中分離出一種相對(duì)分子質(zhì)量約為12 000的蛋白質(zhì)，與先前發(fā)現(xiàn)的相對(duì)分子質(zhì)量為8 500的組織淀粉樣蛋白A有相似的免疫原性，他們將其命名為SAA。SAA有4個(gè)異構(gòu)體，即SAA1、SAA2、SAA3和SAA4。與急性感染有關(guān)的急性期血清淀粉樣蛋白A（acute serum amyloid A，A-SAA）包括SAA1和SAA2，已被證明是各類炎癥反應(yīng)中重要的活性因子。A-SAA在肝臟內(nèi)主要與高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein，HDL）結(jié)合，由血液轉(zhuǎn)運(yùn)出肝臟，是可在人體血液中被檢測到的SAA。SAA3和SAA4屬于結(jié)構(gòu)型血清淀粉樣蛋白A（constitutive serum amyloid A，C-SAA），在肝臟被合成后幾乎不進(jìn)入血液系統(tǒng)[5]。本共識(shí)所提到的SAA均指A-SAA。

1.1 SAA的生物學(xué)功能

SAA在生物進(jìn)化過程中高度保守，在機(jī)體發(fā)生急性時(shí)相反應(yīng)時(shí)含量急劇升高，提示SAA可能在急性期應(yīng)答中有一定保護(hù)作用，是機(jī)體針對(duì)病原體侵襲的一道基礎(chǔ)防線[6]。SAA可快速激活和誘導(dǎo)趨化因子，進(jìn)而趨化單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞遷移，作為促炎因子加速機(jī)體的炎癥反應(yīng)[7]。近期的研究發(fā)現(xiàn)，SAA能誘導(dǎo)抗炎因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）10 、IL-1受體拮抗劑和M2巨噬細(xì)胞，以清除凋亡的中性粒細(xì)胞，提示SAA在促炎和抗炎過程中具有體內(nèi)調(diào)節(jié)和平衡功能[8]。

1.2 SAA的參考區(qū)間

在正常情況下，SAA在人體血漿中含量極少，基礎(chǔ)水平為1～4 mg/L，急性感染后約5～6 h迅速升高。A-SAA>10 mg/L是人體急性感染的臨界值[9]。在臨床癥狀出現(xiàn)前，患者血液中的SAA水平已經(jīng)開始升高，并快速達(dá)到峰值，升高幅度可達(dá)正常值的1 000倍；SAA半衰期約為50 min，感染被控制后可迅速恢復(fù)至正常水平[10]。緩慢而小幅升高的SAA與肝炎、自身免疫性疾病、新陳代謝疾病、淀粉樣變性疾病、腫瘤等其他炎癥介導(dǎo)的疾病密切相關(guān)，但這些疾病中SAA水平并不呈現(xiàn)快速、動(dòng)態(tài)性的升高。目前，尚無明確的各類慢性疾病的SAA臨界值。

2 SAA的檢測方法

目前，我國國家藥品監(jiān)督管理局（the National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)上市的國產(chǎn)SAA檢測試劑盒有50余種，絕大多數(shù)方法學(xué)是基于SAA的抗原抗體特異性結(jié)合反應(yīng)，包括膠乳增強(qiáng)透射比濁法、膠體金法、免疫散射比濁法、化學(xué)發(fā)光免疫分析法、熒光免疫層析法等，可用于全血、血清或血漿中SAA的檢測。應(yīng)用最為廣泛的膠乳增強(qiáng)免疫比濁法是將SAA 抗體包被在膠乳顆粒上，與臨床標(biāo)本中的SAA抗原特異性結(jié)合，形成交聯(lián)微粒，使溶液的散射或透射吸光度（濁度）發(fā)生變化，結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)曲線可以定量計(jì)算標(biāo)本中SAA的濃度，該方法具有靈敏度高、操作簡便、線性范圍廣、可用于自動(dòng)化儀器檢測等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床進(jìn)行大樣本SAA檢測的常用方法[11]。

在兒童患者群體中，由于標(biāo)本采集的特殊性，采集靜脈血較為困難，而采集末梢全血相對(duì)容易。因此，針對(duì)住院患兒，可選擇能兼顧末梢血或全血的特定蛋白分析儀進(jìn)行SAA的定量檢測，具有重復(fù)性好、自動(dòng)化程度高、檢測系統(tǒng)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)；而針對(duì)門、急診患兒，可考慮選擇小型的即時(shí)檢測（point-of-care testing，POCT）設(shè)備進(jìn)行檢測，具有標(biāo)本采集方便、檢測速度快、成本低等特點(diǎn)。合理使用2種檢測設(shè)備定量分析SAA，能較好地滿足兒童感染性疾病診療的需求。

建議1：對(duì)于感染性疾病住院患兒，可采用兼顧末梢血或全血檢測的特定蛋白分析儀定量檢測SAA；對(duì)于感染性疾病門、急診患兒，可采用POCT設(shè)備快速檢測SAA；進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測時(shí)，建議使用相同類型標(biāo)本。應(yīng)采用獲得NMPA批準(zhǔn)注冊(cè)并通過性能驗(yàn)證的儀器和試劑。

3 SAA在兒童感染性疾病中的臨床價(jià)值

3.1 SAA在兒童感染性疾病中的臨床診斷價(jià)值

在兒童感染性疾病中，SAA是早期篩查病毒和細(xì)菌感染的有效標(biāo)志物，也是靈敏的動(dòng)態(tài)監(jiān)測指標(biāo)，其臨床診斷價(jià)值主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

3.1.1 兒童病毒感染 兒童感染病毒時(shí)，血清SAA水平明顯升高，SAA診斷病毒感染的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.916，診斷敏感性為89.7%[12]。在病毒感染急性期，有98%的患兒SAA水平顯著升高[13]，患兒感染腺病毒時(shí)SAA平均血清濃度為141 mg/L，感染麻疹病毒時(shí)為77 mg/L，感染流感病毒時(shí)為63 mg/L，感染副流感病毒時(shí)為55 mg/L，感染呼吸道合胞病毒時(shí)為31 mg/L。在感染恢復(fù)期，患兒血清SAA水平有所下降，并可迅速恢復(fù)到正常水平[14]。一項(xiàng)針對(duì)85例全身性炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）患兒的研究發(fā)現(xiàn)，早期SAA<15 μg/mL，且CRP<50 mg/L對(duì)是否合并細(xì)菌或病毒感染具有較高的診斷價(jià)值，其陰性預(yù)測值為0.92，95%可信區(qū)間為 0.79～1.00[15]。

建議2：在兒童病毒感染性疾病中，早期定量檢測SAA并進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，可綜合分析疾病的變化趨勢(shì)。

3.1.2 兒童流行性感冒 流行性感冒是由流行性感冒病毒感染引起的一種常見的感染性疾病。兒童流行性感冒的臨床癥狀多表現(xiàn)為高熱、畏寒、全身肌肉酸痛、寒戰(zhàn)等，也常出現(xiàn)咽痛、咳嗽和流涕等癥狀。由于患兒臨床癥狀不典型，尤其是嬰幼兒流行性感冒可迅速并發(fā)膿毒癥、感染性休克和呼吸窘迫綜合征等，給患兒生命造成嚴(yán)重威脅[16]，因此早診斷、早治療非常重要。有研究發(fā)現(xiàn)，甲型流行性感冒患兒SAA水平的中位數(shù)值為17.0 mg/L（P<0.05），顯著高于正常對(duì)照兒童，SAA診斷甲型流行性感冒的AUC為0.905，以10.5 mg /L為診斷界值時(shí)，其敏感性和特異性分別為85.5%和96.8%，有較好的診斷價(jià)值[17]。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，甲型流行性感冒患兒SAA為（17.95±4.11） mg/L，明顯高于非甲型流行性感冒患兒[（12.63±2.32）mg /L]（P<0.05），SAA診斷甲型流行性感冒的AUC為 0.908，提示SAA對(duì)甲型流行性感冒和非甲型流行性感冒具有一定的鑒別診斷價(jià)值[16]。

建議3：SAA對(duì)甲型流行性感冒患兒的早期輔助診斷和鑒別診斷均具有較高的價(jià)值。

3.1.3 兒童手足口?。╤and-foot-mouth disease，HFMD） HFMD是由腸道病毒EV71 型（enterovirus 71，EV71）、柯薩奇病毒A16型（coxsackievirus A16，CoxA16）等多種腸道病毒感染引起的夏秋季兒科常見傳染病，多屬于自限性疾病，但少數(shù)重癥患兒病情進(jìn)展快，可出現(xiàn)無菌性腦膜炎、腦干腦炎、腦炎、肺水腫、肺出血、急性弛緩性麻痹和心肌炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)心肺功能衰竭，導(dǎo)致死亡等嚴(yán)重后果[18-20]。有研究發(fā)現(xiàn)，SAA對(duì)HFMD具有較好的輔助診斷價(jià)值，當(dāng)以10.3 mg/L為診斷界值時(shí)，其敏感性為91.6%，特異性為96.6%[21]；HFMD患兒SAA水平為（313.90±32.70）mg/L，顯著高于正常對(duì)照兒童[（5.98±1.22）mg/L]，是正常對(duì)照人群的20～1 000倍，甚至更多；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，普通型、重型、危重型HFMD患兒SAA水平分別為（187.9±18.2）mg/L、（319.3±29.2）mg/L、（486.4±52.5）mg/L；相關(guān)蛋白組學(xué)和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)，重癥HFMD患兒SAA水平顯著高于對(duì)照者，SAA與HFMD的病情發(fā)展密切相關(guān)，且隨著疾病的加重而升高，可能是HFMD加重的潛在預(yù)測指標(biāo)[21-23]。

建議4：SAA與HFMD病情發(fā)展密切相關(guān)，且含量隨疾病的加重而升高，可能是HFMD加重的潛在預(yù)測指標(biāo)。對(duì)于HFMD患兒，可在疾病的急性期檢測其SAA水平，并進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，有助于識(shí)別重型和危重型HFMD。

3.1.4 新生兒敗血癥 敗血癥是病原體侵入血液循環(huán)，在血液中生長繁殖，產(chǎn)生大量毒素和代謝產(chǎn)物，激活、釋放出炎癥介質(zhì)，從而引起嚴(yán)重毒血癥癥狀的全身感染性疾病。敗血癥會(huì)嚴(yán)重危及新生兒生命安全，新生兒敗血癥患兒SAA水平在疾病早期就顯著升高，對(duì)敗血癥的診斷價(jià)值明顯高于CRP，SAA和CRP診斷新生兒敗血癥的敏感性分別為96%、30%，特異性分別為95%、98%，陽性預(yù)測值分別為85%、78%，陰性預(yù)測值分別為99%、83%；動(dòng)態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，新生兒敗血癥SAA水平的變化與CRP比較，具有上升時(shí)間更早、速度更快、幅度更高、恢復(fù)更快等特點(diǎn)[24]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究結(jié)果顯示，SAA對(duì)新生兒敗血癥具有較好的動(dòng)態(tài)監(jiān)測價(jià)值，病程開始和發(fā)病2 d后的陽性預(yù)測值分別為0.67和0.92，陰性預(yù)測值分別為0.97和1.00；SAA診斷新生兒敗血癥的AUC為0.875，當(dāng)以SAA>41.3 mg/L為診斷界值時(shí)，對(duì)新生兒敗血癥的診斷效率為95.3%，是急性期新生兒敗血癥診斷和預(yù)后隨訪的敏感指標(biāo)[25-27]。

建議5：SAA可用于新生兒敗血癥的早期輔助診斷和篩查，并可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測疾病進(jìn)展。

3.1.5 兒童感染性疾病的抗感染治療 在發(fā)生SIRS時(shí)，合并細(xì)菌感染的患兒SAA水平在0、24、48、72 h時(shí)均高于非細(xì)菌感染患兒，分別為18.9（12.3～26.2）和11.1（4.3～22.7）、17.8（12.4～31.5）和11.4（7.0～20.5）、14.2（12.7～19.1）和11.6（6.1～21.9）、11.7（8.2～18.9）和7.3（1.2～11.9） mg/L。而對(duì)于無細(xì)菌感染的患兒，若48 h內(nèi)無其他明顯感染證據(jù)，可安全地停用抗菌藥物，病程可縮短約3.8 d[15]。在新生兒敗血癥患兒的抗感染治療和療效評(píng)估中，治療有效患兒SAA水平顯著低于治療無效患兒，由血漿SAA和載脂蛋白CⅡ組合而成的ApoSAA評(píng)分系統(tǒng)能有效識(shí)別嬰兒的疾病風(fēng)險(xiǎn)，可有效指導(dǎo)45%的患兒停止不必要的抗感染治療，并使16%的非敗血癥患兒提前中止抗感染治療，SAA對(duì)抗菌藥物停藥策略的陰性預(yù)測值為100%[28-29]。在兒童感染性疾病中，SAA水平升高或降低與疾病的發(fā)展密切關(guān)聯(lián)，可用于指導(dǎo)臨床合理用藥，減少抗菌藥物的濫用。

建議6：在兒童感染性疾病中，SAA水平與感染性疾病的發(fā)展密切關(guān)聯(lián)，當(dāng)SAA持續(xù)降低時(shí)，提示細(xì)菌感染得到控制，可酌情減少或停用抗菌藥物。

3.1.6 兒童其他感染性疾病 肺炎支原體感染患兒SAA水平會(huì)明顯升高，但升高幅度顯著低于細(xì)菌或病毒感染患兒；SAA用于輔助診斷肺炎支原體感染的AUC為0.924，而SAA和CRP聯(lián)合檢測的AUC則為0.946[30]。嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2感染的患兒中，只有少數(shù)（20%）SAA水平升高，遠(yuǎn)低于成人（70%），可能與兒童感染者無明顯的細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)[31-32]。SAA在兒童嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2和其他病原體感染中的應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

建議7：SAA作為一種非特異性的炎癥指標(biāo)，其水平在多種兒童感染性疾病中會(huì)升高，但仍需結(jié)合病例資料，進(jìn)行綜合分析后應(yīng)用于臨床。

3.2 SAA聯(lián)合CRP檢測在兒童感染性疾病中的臨床應(yīng)用價(jià)值

SAA水平在病毒或細(xì)菌感染性疾病中均顯著升高，而CRP水平在細(xì)菌感染性疾病中顯著升高，在病毒感染性疾病中正?；蜉p度升高[14]。基于此，SAA聯(lián)合CRP檢測對(duì)疾病的診療價(jià)值優(yōu)于SAA或CRP單項(xiàng)檢測[33]。有學(xué)者在對(duì)兒童感染性疾病進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，SAA與CRP和WBC聯(lián)合檢測對(duì)細(xì)菌和病毒感染的判斷正確率分別為92.25%和85.28%[11]。在細(xì)菌感染性疾病中，SAA和CRP均明顯升高，且與WBC檢測結(jié)果存在較高的一致性[34]。SAA、CRP、WBC診斷細(xì)菌性感染的AUC分別為 0.874、0.967、0.708，3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的AUC為0.993，診斷細(xì)菌性感染的敏感性最高[30]。

有研究對(duì)SAA/CRP比值進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌感染患兒SAA和CRP呈現(xiàn)同時(shí)上升趨勢(shì)；但在病毒感染中，SAA升高幅度是CRP的5～11倍，即SAA/CRP比值顯著增高，且與兒童感染性疾病的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性[14]。一項(xiàng)對(duì)334例肺炎、腦膜炎或敗血癥患兒的研究結(jié)果顯示，SAA/CRP比值隨疾病嚴(yán)重程度而降低，且存在顯著性差異，死亡患兒SAA/CRP比值[1.9（0.0～8.9）]顯著低于存活患兒[6.8（3.2～13.6）][33]。在兒童病毒感染性疾病的診斷中，SAA/CRP比值的敏感性和特異性均高于SAA或CRP，AUC為0.916[35]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染患兒SAA/CRP比值的中位數(shù)為0.95（0.32～1.67），顯著低于正常對(duì)照兒童[3.00（1.33～5.56）]；而病毒感染患兒SAA/CRP比值最高可達(dá)13.90（7.99～24.32）[36]。SAA和CRP聯(lián)合檢測[37]，并根據(jù)SAA/CRP比值進(jìn)行監(jiān)測，既可增加兒童感染性疾病的檢出率，也可提高診斷和鑒別診斷效能，為兒童感染性疾病的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供了較好的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

建議8：在兒童感染性疾病中，SAA聯(lián)合CRP檢測對(duì)細(xì)菌或病毒感染的早期診斷效能或鑒別診斷價(jià)值優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)檢測。若SAA和CRP水平均顯著升高，則提示細(xì)菌感染可能性大；若SAA水平顯著升高，而CRP水平正?；蜉p度升高，則提示病毒感染可能性大。

建議9：在兒童感染性疾病中，SAA/CRP比值比SAA或CRP單獨(dú)檢測更有差異化的臨床應(yīng)用價(jià)值。SAA/CRP比值顯著增高，提示病毒感染可能性大；SAA/CRP比值顯著降低，提示細(xì)菌感染可能性大?？赡艽嬖诓《靖腥净純篠AA/CRP比值>正常對(duì)照者>細(xì)菌感染患兒的情況。見表1。

表1 SAA和CRP對(duì)兒童感染性疾病的診斷建議

4 結(jié)語

SAA單獨(dú)或聯(lián)合CRP檢測，可彌補(bǔ)目前臨床缺少可早期、快速提示兒童病毒感染初篩指標(biāo)的不足，有助于早期識(shí)別感染類型，合理使用抗菌藥物。由于SAA水平在感染早期快速升高，在疾病恢復(fù)期又迅速下降，兒童感染性疾病過程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測SAA有助于及早發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重感染，并監(jiān)測治療效果，對(duì)于起病急，病程進(jìn)展快的嬰幼兒感染性疾病的治療有重要的臨床指導(dǎo)作用。SAA檢測的合理使用將在兒童感染性疾病的診斷、鑒別診斷、分層、治療監(jiān)測和預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮積極的作用。

執(zhí)筆：柯江維、徐錦、冉飛

參與制定（按所在單位拼音首字母排序）：大連兒童醫(yī)院（邊興艷）；丹東市中心醫(yī)院（趙曄）；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（徐錦、吳梓文）；復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院（沈芳）；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院（龔倩）；廣東省佛山市禪城中心醫(yī)院（周杰）；廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（楊紅玲）；貴州省人民醫(yī)院（冉飛）；貴陽市婦幼保健院（渠?。还枮I市兒童醫(yī)院（楊銘華）；杭州市兒童醫(yī)院（吳亦棟）；河南省兒童醫(yī)院（楊俊梅）；河南省婦幼保健院（賈麗婷）；湖南省兒童醫(yī)院（莫麗亞）；湖南省人民醫(yī)院（曹友德）；吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院（艾青）；吉林省四平市中心人民醫(yī)院（鄭宏圖）；江蘇省淮安市婦幼保健院（呂艷關(guān)）；江蘇省泗陽縣人民醫(yī)院（張海燕）；江蘇省宿遷市兒童醫(yī)院（朱丹）；江西省兒童醫(yī)院（柯江維、陳強(qiáng)、劉志強(qiáng)）；閬中市人民醫(yī)院（湯勇）；青島市婦女兒童醫(yī)院（蔣玉紅）；上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（張泓）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院（唐振華、楊海鷗）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（潘秋輝、李懷遠(yuǎn)、程娟）；上海市第八人民醫(yī)院（王蕾）；上海市第四人民醫(yī)院（石毅）；上海市靜安區(qū)市北醫(yī)院（王月妹）；上海市臨床檢驗(yàn)中心（朱宇清）；上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院（鄭江花）；上海市長寧區(qū)婦幼保健院（龔波）；首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（馬麗娟）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院（袁慧）；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（江詠梅）；同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院（李冬）；襄陽市中心醫(yī)院（李智山）；長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三臨床醫(yī)院（于宏波）；中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院（李云慧）；中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院（蔣瑾瑾、劉善榮）；中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心（劉杰）；中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院（段朝暉）；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（陳大鵬、李小強(qiáng)）。

所有作者均聲明不存在利益沖突。