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    臨床療效評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)的理論框架概述

    2021-07-29 08:42:16孫亞男于長(zhǎng)禾
    關(guān)鍵詞:類(lèi)別生理框架

    張 英 陳 紅 孫亞男 于長(zhǎng)禾

    1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,北京 100700;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院推拿科,北京 100700;3.北京首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院中醫(yī)科,北京 100053

    臨床試驗(yàn)基于報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)評(píng)估干預(yù)措施的有效性和安全性。然而臨床研究中的結(jié)局指標(biāo)存在異質(zhì)性及選擇性報(bào)告偏倚的風(fēng)險(xiǎn)[1],可能導(dǎo)致使用無(wú)效甚至有害的干預(yù)措施,并浪費(fèi)已經(jīng)有限的衛(wèi)生保健資源[2]。有效性試驗(yàn)核心結(jié)局測(cè)量倡議(COMET)[3]提出建立在特定臨床領(lǐng)域的所有試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)量和報(bào)告[4]的一套公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化核心結(jié)局指標(biāo)集合(COS)解決上述問(wèn)題。

    隨著COS 相關(guān)研究所涉及疾病類(lèi)型的增多,Comet 數(shù)據(jù)庫(kù)可根據(jù)疾病檢索已構(gòu)建的和正在進(jìn)行的COS 研究[5-6],然而不同研究選擇的結(jié)局指標(biāo)概念框架不一致,如新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)COS 構(gòu)建的3 個(gè)研究中,世界衛(wèi)生組織(WHO)[7]團(tuán)隊(duì)、天津[8]團(tuán)隊(duì)、北京[9]團(tuán)隊(duì)COVID-19 的COS 研究中結(jié)局類(lèi)別都不一樣,同一疾病COS 結(jié)局框架尚未達(dá)成共識(shí)。結(jié)局指標(biāo)與人群特點(diǎn)和干預(yù)相關(guān),不同試驗(yàn)中對(duì)結(jié)局概念框架選擇的不一致阻礙了研究之間的比較與合并,不能突顯人群疾病的特點(diǎn),失去了洞察干預(yù)起效機(jī)制的機(jī)會(huì),而且研究人員缺少對(duì)特定結(jié)局的所有干預(yù)措施的比較,導(dǎo)致其重復(fù)工作、研究浪費(fèi)。此外,現(xiàn)有結(jié)局概念框架能否涵蓋所有疾病COS 內(nèi)容還有待考量。COMET 網(wǎng)站可以通過(guò)人群、干預(yù)措施進(jìn)行檢索COS 的研究信息,但還不能根據(jù)結(jié)局分類(lèi)進(jìn)行檢索[10]。因此,本文參考Idzerda 等[11]對(duì)結(jié)局概念框架系統(tǒng)綜合的結(jié)果及后續(xù)研究提出的與健康、疾病及其結(jié)局相關(guān)的框架,對(duì)現(xiàn)有結(jié)局概念框架進(jìn)行敘述性綜合比較,分析各框架特點(diǎn),以期推薦對(duì)所有疾病COS 適用性最好的概念框架。

    1 現(xiàn)有結(jié)局指標(biāo)概念框架

    1.1 WHO 織對(duì)健康的定義

    WHO 將健康定義為“一種完全的身體、精神和社會(huì)美好的狀態(tài),而不僅僅是沒(méi)有疾病和虛弱”[12],此定義可視為健康的框架,包含身體、心理、社會(huì)3 個(gè)核心域,將健康擴(kuò)展到心理、社會(huì)層面。然而,框架涵蓋范圍過(guò)于寬泛,對(duì)于健康域的制訂方法及如何測(cè)量沒(méi)有進(jìn)一步的論述,并且,有學(xué)者認(rèn)為完全的身體、心理、社會(huì)健康的狀態(tài)接近于幸福而非健康,對(duì)健康和幸福概念的混淆可能會(huì)導(dǎo)致幸福感稍有減弱便被視為不健康的狀態(tài)[12]。因此,它可能并不適用于所有疾病的結(jié)局概念框架。

    1.2 5Ds

    5Ds 是一個(gè)評(píng)估臨床結(jié)局的實(shí)用性概念框架,該框架通過(guò)5 個(gè)獨(dú)立的維度來(lái)表示結(jié)局:死亡(death)、不 適(discomfort)、殘 疾(disability)、藥 物 毒 性(drug toxicity)、成本(dollar cost),每個(gè)維度代表一個(gè)與患者病情直接相關(guān)的結(jié)局,這些結(jié)局維度的量化可通過(guò)訪談或患者問(wèn)卷進(jìn)行[13]。5Ds 框架指導(dǎo)了與結(jié)局測(cè)量相關(guān)的工作,尤其在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域被測(cè)量和驗(yàn)證。目前,5Ds 框架已用于風(fēng)濕學(xué)中的結(jié)局測(cè)量(OMERACT)內(nèi)COS 的開(kāi)發(fā)。

    1.3 國(guó)際功能、殘疾和健康分類(lèi)(international classification of functioning,disability and health,ICF)

    ICF 基于生物-心理-社會(huì)模式,側(cè)重于疾病的負(fù)擔(dān)和損害[14]。ICF 框架包含個(gè)人和社會(huì)因素影響下的身體功能、身體結(jié)構(gòu)、活動(dòng)和參與、環(huán)境因素,將人的功能劃分為3 個(gè)層次:在身體部位層面的功能(如胰腺結(jié)構(gòu)功能、心血管結(jié)構(gòu)功能)、整個(gè)人的功能(如代謝功能、感覺(jué)功能、情緒功能)以及在社會(huì)背景下的整個(gè)人的功能(如家庭關(guān)系、心理需求、社交、休閑體育等)。ICF 框架的優(yōu)勢(shì)是它適用于不同衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員的工作領(lǐng)域,不局限于診斷范疇[15]。ICF 框架已用于特定健康狀況相關(guān)核心集研究,例如糖尿病[16]、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[17]、職業(yè)康復(fù)[18]等。

    1.4 患者報(bào)告結(jié)局測(cè)量信息系統(tǒng)(patient-reported outcomes measurement information system,PROMIS)

    PROMIS[19]框架保留WHO 健康框架,將自我報(bào)告的健康狀況分為身體健康、心理健康和社會(huì)健康,身體健康包括癥狀和功能,心理健康包括情感、行為和認(rèn)知,社會(huì)健康包括關(guān)系和功能。PROMIS 項(xiàng)目始于2004 年,旨在改變臨床研究和實(shí)踐中患者報(bào)告結(jié)局的方式,PROMIS 框架還沒(méi)有明確用于COS 構(gòu)建。目前,該系統(tǒng)包括超過(guò)300 項(xiàng)用于一般人群和患有慢性疾病的個(gè)人的生理、心理和社會(huì)健康的測(cè)量。

    1.5 Porter’s 結(jié)局層次(Porter’s outcome hierarchy)

    Porter’s 結(jié)局層次[20]指的 是由Porter 提出的一個(gè)3 層層次結(jié)構(gòu)的概念框架,每一層次都包含兩個(gè)級(jí)別,代表患者健康的特定方面,每一級(jí)別涉及一個(gè)或多個(gè)結(jié)局維度,其中最高層通常是最重要的。第一層稱(chēng)為“達(dá)到或保持健康狀態(tài)”,測(cè)量的兩個(gè)級(jí)別是生存率和健康/恢復(fù)程度:第一級(jí)生存率,對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)是壓倒一切的重要指標(biāo);第二級(jí)是在高峰或穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)達(dá)到或保持健康或恢復(fù)程度,通常包括免于疾病和功能狀態(tài)相關(guān)層面等維度。第二層與恢復(fù)過(guò)程相關(guān),包含恢復(fù)時(shí)間和治療過(guò)程兩級(jí),恢復(fù)時(shí)間指的是實(shí)現(xiàn)康復(fù)和恢復(fù)正?;蜃罴压δ芩璧臅r(shí)間,可分為完成護(hù)理的各個(gè)階段所需的時(shí)間,治療過(guò)程指的是護(hù)理或治療過(guò)程中的不適、重新治療、短期并發(fā)癥等。第三層是健康可持續(xù)性,包含保持健康狀態(tài)和治療產(chǎn)生新的問(wèn)題兩級(jí):第一級(jí)指原發(fā)疾病的復(fù)發(fā)或較長(zhǎng)期的并發(fā)癥;第二級(jí)指由于治療而產(chǎn)生的新的健康問(wèn)題,當(dāng)復(fù)發(fā)或出現(xiàn)新的疾病時(shí),必須重新評(píng)估所有結(jié)局。

    1.6 健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQL)概念模型

    Wilson 等[21]開(kāi)發(fā)了HRQL 概念模型,該模型提出了不同干預(yù)措施的健康結(jié)局分類(lèi)方案,包含5 個(gè)層次:生物和生理因素、癥狀、功能、總體健康認(rèn)知和整體生活質(zhì)量。除了對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分類(lèi)外,該模型還提出了層次之間特定的因果關(guān)系,將傳統(tǒng)的臨床變量與HRQL 指標(biāo)聯(lián)系起來(lái),在這個(gè)模型中,從生物和生理因素類(lèi)別向整體生活質(zhì)量類(lèi)別移動(dòng)的過(guò)程即是從細(xì)胞到個(gè)體再到社會(huì)成員之間的相互作用過(guò)程。每一層的概念都越來(lái)越一體化,逐漸不易定義和度量,也不再簡(jiǎn)單由醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估。

    1.7 OMERACT Filter 2.0 核心集框架

    自1992 年以來(lái),OMERACT 共識(shí)倡議已經(jīng)成功地為許多風(fēng)濕病開(kāi)發(fā)了核心集,隨著其涉病范圍的擴(kuò)大,需要制訂其基本概念框架,通過(guò)文獻(xiàn)檢索和風(fēng)濕病學(xué)利益相關(guān)者的迭代共識(shí)過(guò)程,2012 年OMERACT 會(huì)議討論了核心集合的概念框架草案和開(kāi)發(fā)過(guò)程,形成了OMERACT Filter 2.0[22]框架,該框架包括3 個(gè)核心域,即死亡、生活影響、病理生理表現(xiàn),資源利用被強(qiáng)烈推薦。該框架以風(fēng)濕病為基礎(chǔ),構(gòu)建過(guò)程包含其他醫(yī)學(xué)專(zhuān)科專(zhuān)業(yè)人員的投入使其盡可能通用,但該框架還不夠詳細(xì),不能提供核心域以外的結(jié)局的標(biāo)準(zhǔn)化分類(lèi)。

    1.8 Cochrane 結(jié)局框架

    Davey 等[23]在Cochrane 系統(tǒng)綜述數(shù)據(jù)庫(kù)根據(jù)醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)、干預(yù)措施類(lèi)型和結(jié)局類(lèi)型,對(duì)每個(gè)meta 分析進(jìn)行分類(lèi),得到了11 類(lèi)結(jié)局:反映病情持續(xù)/結(jié)束的體征/癥狀、不良事件、新的急性/慢性病的感染/發(fā)病、生物標(biāo)志物、一般身體健康、產(chǎn)科結(jié)局、全因死亡率、資源使用/住院/流程、特定原因死亡率/重大發(fā)病事件/復(fù)合(死亡率或發(fā)病率)、其他結(jié)局(半客觀:外部結(jié)構(gòu)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、與手術(shù)/設(shè)備相關(guān)的成功/失敗、退出/脫落)、其他結(jié)局(主觀:疼痛、心理健康結(jié)果、生活質(zhì)量/功能、消費(fèi)、護(hù)理滿(mǎn)意度、復(fù)合(至少1 個(gè)非死亡率/發(fā)病率)。Smith 等[24]匯總在Cochrane 綜述中使用的結(jié)局作為臨床試驗(yàn)的核心結(jié)局測(cè)量?jī)?nèi)容,確定了15 個(gè)結(jié)局類(lèi)別,分別是死亡率/生存率、生理/臨床、感染、疼痛、日常生活活動(dòng)、社會(huì)心理、生活質(zhì)量、依從性、退出治療/研究、滿(mǎn)意度(患者、護(hù)理人員、醫(yī)療保健提供者)、藥物治療、經(jīng)濟(jì)、住院、手術(shù)、不良事件。此外,Cochrane 與COMET 合作開(kāi)發(fā)了結(jié)局類(lèi)別集,共14 類(lèi),分別為生理或臨床、死亡率、感染、疼痛、心理健康、功能、生活質(zhì)量、社會(huì)心理、治療依從性、不良事件、護(hù)理的滿(mǎn)意度、資源利用、退出研究、干預(yù)失敗,用于Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)的初始注釋。3 種分類(lèi)均未能建立具有層次化的結(jié)局框架。

    1.9 Williamson/Clarke 結(jié)局框架

    為了系統(tǒng)全面的對(duì)所有臨床試驗(yàn)結(jié)局進(jìn)行分類(lèi),Williamson/Clarke 等[11]基于Smith 等開(kāi)發(fā)的結(jié)局指標(biāo)15 類(lèi)別表改良形成12 類(lèi)別版本,分別為死亡率/生存率、生理/臨床、感染、疼痛、功能(身體、心理、社會(huì))、社會(huì)心理、心理健康、HRQL、依從性(包括停止治療)、滿(mǎn)意度、資源利用(經(jīng)濟(jì)、住院、手術(shù)、藥物)、不良事件。12 個(gè)類(lèi)別的版本隨后進(jìn)一步發(fā)展,形成了死亡、生理或臨床、生活影響、資源利用、不良事件5 個(gè)核心域,以及死亡率/生存率、血液和淋巴系統(tǒng)結(jié)局、心臟結(jié)局、先天性、家族性和遺傳性結(jié)局、內(nèi)分泌結(jié)局、耳與迷路結(jié)局、眼睛結(jié)局、胃腸道結(jié)局、一般結(jié)局、肝膽結(jié)局、免疫系統(tǒng)結(jié)局、傳染和感染結(jié)局、傷害和中毒結(jié)局、新陳代謝和營(yíng)養(yǎng)結(jié)局、肌肉骨骼和結(jié)締組織結(jié)局。與腫瘤相關(guān)的結(jié)果:良性、惡性和未指明(包括囊腫和息肉)、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局、妊娠、產(chǎn)褥期和圍產(chǎn)期結(jié)局、腎和尿液結(jié)局、生殖系統(tǒng)和乳房結(jié)局、精神病結(jié)局、呼吸胸部和縱隔結(jié)局、皮膚和皮下組織結(jié)局、血管結(jié)局、身體功能、社會(huì)功能、角色功能、情感功能、認(rèn)知功能、整體生活質(zhì)量、感知健康狀態(tài)、護(hù)理提供、個(gè)人情況、經(jīng)濟(jì)、住院、需要進(jìn)一步干預(yù)、社會(huì)/照顧者負(fù)擔(dān)、不良事件等38 個(gè)結(jié)局類(lèi)別的概念框架。將這一新的分類(lèi)方法應(yīng)用于COMET 數(shù)據(jù)庫(kù)中的COS,發(fā)現(xiàn)92%COS 至少包括一種生理結(jié)果,59%COS 包括至少一種生活影響領(lǐng)域的測(cè)量,35%的COS 提到不良事件,數(shù)據(jù)表明該結(jié)局框架適用性好,在COMET 網(wǎng)站可詳詢(xún)?cè)摽蚣軆?nèi)容。

    2 Williamson/Clarke 結(jié)局框架優(yōu)勢(shì)分析

    將8 個(gè)結(jié)局指標(biāo)框架與Williamson/Clarke 框架比較(見(jiàn)表1)。WHO 對(duì)健康的定義中身體、心理、社會(huì)屬于核心域,沒(méi)有下屬結(jié)局類(lèi)別標(biāo)準(zhǔn)化分類(lèi),并且其身體、社會(huì)等含義寬泛。如WHO 對(duì)健康的定義中的身體層面包含Williamson/Clarke 結(jié)局框架生理或臨床、身體功能等,社會(huì)層面包含社會(huì)功能、角色功能、個(gè)人情況、資源利用等。因此,不能簡(jiǎn)單地將WHO健康定義中身體、心理、社會(huì)理解為Williamson/Clarke結(jié)局框架中的身體功能、情緒功能、社會(huì)功能。5Ds 框架中死亡對(duì)應(yīng)Williamson/Clarke 框架的死亡/生存,藥物毒性對(duì)應(yīng)不良事件,成本對(duì)應(yīng)資源利用中的經(jīng)濟(jì),不適屬于生理/臨床中的一般結(jié)局,一般結(jié)局包括不能歸因于身體某系統(tǒng)的影響全身的疾病,例如疲勞、寒戰(zhàn)、不適、厭食癥、癥狀(與特定身體系統(tǒng)無(wú)關(guān))等。殘疾屬于生活影響中身體功能的一部分,身體功能指疾病對(duì)日常生活、體育活動(dòng)的影響,例如,自理能力、殘疾指數(shù)、性功能等,5Ds 框架缺乏生理或臨床核心域下詳細(xì)的類(lèi)別。ICF 框架中的身體功能指的是身體的整體生理功能,如排尿功能、意識(shí)功能,涵蓋范圍廣泛,從生理層面對(duì)身體功能進(jìn)行描述,而Williamson/Clarke 框架的身體功能從生活影響方面進(jìn)行表達(dá)。ICF 框架身體結(jié)構(gòu)是身體系統(tǒng)或部位層面的功能,可對(duì)應(yīng)Williamson/Clarke 框架生理或臨床域中各系統(tǒng)功能。因此,ICF 框架身體功能、身體結(jié)構(gòu)歸為生理或臨床核心域。Williamson/Clarke 框架社會(huì)功能指疾病對(duì)社會(huì)功能的影響,例如社交能力、溝通、心理社會(huì)發(fā)展、參與等,角色功能是疾病對(duì)角色的影響,例如照顧兒童的能力、工作狀況等,個(gè)人情況指與患者的財(cái)務(wù)、家庭和環(huán)境有關(guān)的結(jié)局,ICF 框架中活動(dòng)和參與可歸為社會(huì)、角色功能,環(huán)境因素如家人、社會(huì)態(tài)度,法律,政策等可歸為個(gè)人情況。ICF 框架更關(guān)注功能,并不能涵蓋所有核心域及類(lèi)別。PROMIS 框架中身體癥狀歸為Williamson/Clarke 框架生理或臨床核心域,生理或臨床核心域包含身體各系統(tǒng)的疾病癥狀、體征、理化檢查等系列結(jié)局,對(duì)于不能歸為某一身體系統(tǒng)的疾病情況則歸為一般結(jié)局,兩個(gè)框架中身體功能是相互對(duì)應(yīng)的。Williamson/Clarke 框架精神病結(jié)局包括所有與心理健康狀況和相關(guān)行為有關(guān)的結(jié)局(例如成癮和行為問(wèn)題),情緒功能指疾病對(duì)情緒及整體幸福感的影響,心理健康情感歸為情緒功能,心理健康行為可歸為精神病結(jié)局,認(rèn)知?dú)w為認(rèn)知功能,社會(huì)健康歸為社會(huì)功能。Porter’s 層次框架生存率歸為死亡/生存,Williamson/Clarke 框架中死亡/生存包括全因生存/死亡率和特定原因的生存/死亡率,以及無(wú)疾病生存,無(wú)進(jìn)展生存等。保持健康或恢復(fù)程度、恢復(fù)時(shí)間、治療過(guò)程、保持健康狀態(tài)歸為生理或臨床核心域,與干預(yù)相關(guān)的治療和非治療反應(yīng)如無(wú)效、治療失敗等及一般癥狀改善、惡化、并發(fā)癥、復(fù)發(fā)、出院等可歸為一般結(jié)局,由于治療而產(chǎn)生的新的健康問(wèn)題歸為不良事件。Porter 的層次結(jié)構(gòu)框架注重時(shí)間,更適合急性和可逆性疾病。HRQL 概念模型中生物和生理因素、癥狀可對(duì)應(yīng)生理或臨床,功能對(duì)應(yīng)生活影響,兩框架中整體生活質(zhì)量是相互對(duì)應(yīng)的,感知健康狀態(tài)指受影響個(gè)體對(duì)其相對(duì)健康水平的主觀評(píng)分,總體健康認(rèn)知可對(duì)應(yīng)感知健康狀態(tài)。OMERACT Filter 2.0 核心集框架和Williamson/Clarke 框架在死亡、生活影響、生理或臨床3 個(gè)核心域是對(duì)應(yīng)的,OMERACT Filter 2.0 核心集框架中資源利用只是強(qiáng)推薦,未提到不良事件核心域。Cochrane 框架推薦的結(jié)局類(lèi)別可分別歸屬于Williamson/Clarke 框架結(jié)局類(lèi)別,雖包含了5 個(gè)核心域的內(nèi)容,但未建立有條理的層次結(jié)構(gòu),結(jié)局類(lèi)別不夠詳細(xì)。

    表1 結(jié)局指標(biāo)框架比較

    3 小結(jié)

    現(xiàn)有結(jié)局框架多為核心域,沒(méi)有結(jié)構(gòu)化的分級(jí),缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)局類(lèi)別,并且,有的僅適用于特定疾病,有的僅包含患者結(jié)局,不適用于所有疾病的分類(lèi),不能提供核心域外的詳細(xì)結(jié)局類(lèi)別。相較而言,Williamson/Clarke 結(jié)局框架層次結(jié)構(gòu)較為清晰,包含結(jié)局核心域和類(lèi)別,內(nèi)容全面,提供了適用于所有疾病潛在結(jié)局詳細(xì)的分類(lèi),保證研究之間結(jié)局表達(dá)的一致性,有助于了解改善特定結(jié)局的相關(guān)干預(yù),方便臨床數(shù)據(jù)搜索、報(bào)告和分類(lèi),而且該框架未來(lái)可以將其他框架的內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)一歸類(lèi),方便橫向比較,減少研究浪費(fèi),可用于所有試驗(yàn)、COS、系統(tǒng)評(píng)價(jià)及臨床試驗(yàn)注冊(cè)。Williamson/Clarke 結(jié)局框架該框架適用于個(gè)人層面的結(jié)局分類(lèi),不適用于家庭或社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)的健康結(jié)局分類(lèi),針對(duì)特定的干預(yù)措施的相關(guān)結(jié)局也需要進(jìn)一步詳細(xì)分類(lèi)[25],未來(lái)將進(jìn)一步細(xì)化研究。

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