坤泰膠囊治療女性更年期失眠伴焦慮抑郁的有效性和安全性的系統(tǒng)評價

(1 北京市大興區(qū)婦幼保健院，北京 102600；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；

3 北京市中醫(yī)研究所，北京 100010；4 北京大學(xué)第一醫(yī)院，北京 100034)

更年期綜合征是指婦女絕經(jīng)前后出現(xiàn)性激素波動或減少所致的一系列以自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主，伴有神經(jīng)心理癥狀的一組癥候群。主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、潮熱出汗、煩躁易怒、眩暈耳鳴、心悸失眠等，多發(fā)于40～60歲[1-2]。文獻(xiàn)報道[3]，中年女性失眠的患病率高達(dá)42.7%，約為男性的1.4倍，該比例在45歲以上人群中甚至增加至1.7倍。治療更年期失眠的藥物種類較多，如艾司唑侖片，可以改善睡眠質(zhì)量，讓患者快速進(jìn)入睡眠狀態(tài)，但是療效維持時間短，無法根治失眠，且長期服用易產(chǎn)生依賴[4]。中醫(yī)認(rèn)為更年期綜合征屬于“絕經(jīng)前后諸證”范疇，病因主要為天癸衰少、氣血失調(diào)、腎氣虛虧，提倡治療以補(bǔ)腎氣、滋陰養(yǎng)血、調(diào)理陰陽為主[5]。坤泰膠囊由東漢張仲景《傷寒論》中“黃連阿膠湯”化裁而來，具有滋陰清熱、安神除煩的功效，用于絕經(jīng)前后諸證陰虛火旺者，癥見潮熱面紅、自汗盜汗、心煩不寧、失眠多夢、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、手足心熱；婦女卵巢功能衰退更年期綜合征見上述證候者[6]。本研究綜合最新研究結(jié)果，通過Meta分析評價坤泰膠囊治療女性更年期失眠伴焦慮抑郁的有效率、焦慮自評量表(self-rating anxiety scale，SAS)評分、抑郁自評量表(self-rating depression scale，SDS)評分以及不良反應(yīng)，旨在全面客觀地認(rèn)識坤泰膠囊治療女性更年期失眠伴焦慮抑郁的作用，為臨床醫(yī)學(xué)決策提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1研究類型

國內(nèi)外關(guān)于坤泰膠囊治療女性更年期失眠伴焦慮抑郁的隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)和半隨機(jī)對照試驗(quasi-randomized control trial，qRCT)，語種僅限為中文和英文。

1.1.2研究對象

符合失眠伴焦慮抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)的更年期女性患者。失眠標(biāo)準(zhǔn)[7]：入睡時間>30 min，早醒，夜間醒來次數(shù)≥2次，總睡眠時間<6 h，癥狀持續(xù)3個月以上。焦慮標(biāo)準(zhǔn)[7]：SAS評分>50分。抑郁標(biāo)準(zhǔn)[7]：SDS評分>50分。更年期必須符合相關(guān)中醫(yī)或西醫(yī)更年期綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[8]中更年期綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定：① 出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂，陰道干澀。② 血清雌二醇(estradiol，E2)<20 pg/ml，促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)>40 U/L。③ 存在神經(jīng)精神癥狀，如憂慮、抑郁、煩躁、易激動、失眠。④ 婦科檢查無卵巢、子宮及乳腺惡性病變。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)婦產(chǎn)科學(xué)》[9]中絕經(jīng)前后諸證的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定：精神抑郁、失眠盜汗、煩躁不安、腰膝酸痛、五心煩熱、乏力潮熱。

1.1.3干預(yù)措施和對照措施

干預(yù)組予以坤泰膠囊進(jìn)行干預(yù)治療，對照組予以艾司唑侖片進(jìn)行基礎(chǔ)治療。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：睡眠改善總有效率。次要結(jié)局指標(biāo)：SAS評分、SDS評分、不良反應(yīng)。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)

① 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。② 非隨機(jī)對照研究。③ 數(shù)據(jù)資料不全或數(shù)據(jù)有問題的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索the Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(SinoMed)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為從建庫至2020年7月。為全面納入文獻(xiàn)，采用其他檢索策略進(jìn)行補(bǔ)充，如收集會議論文、通過Google學(xué)術(shù)搜索相關(guān)文獻(xiàn)等。文獻(xiàn)檢索語種為英文和中文。

采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括更年期、更年期綜合征、失眠、失眠癥、入睡和睡眠障礙、焦慮、焦慮癥、焦慮情緒、抑郁、抑郁癥、抑郁情緒、坤泰膠囊、對照試驗、臨床試驗等；英文檢索詞包括menopause,menopause syndrome,insomnia,sleep and sleep disorders,psychological disorder,anxiety,anxiety disorder,anxiety mood,depression,depressive disorder,depression mood,Kuntai capsule,controlled trial,clinical trial等。以SinoMed為例，先進(jìn)行主題詞檢索，檢索的主題詞：“更年期綜合征”“失眠”“失眠癥”“入睡和睡眠障礙”“焦慮”“焦慮癥”“抑郁”“抑郁癥”“隨機(jī)對照試驗”“臨床對照試驗”。再結(jié)合主題詞與自由詞進(jìn)行檢索，檢索策略見圖1。

圖1 SinoMed檢索策略及結(jié)果

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價

2名調(diào)查人員獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評價納入研究的偏倚風(fēng)險，如遇到分歧，討論解決或交第三方協(xié)助裁定，缺少資料的盡量與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。采用自制的excel提取資料，提取的內(nèi)容主要有：作者、文章發(fā)表年份及雜志、研究對象的基本特征、各組樣本數(shù)、干預(yù)組措施、對照組措施、療程、隨機(jī)方法、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。參照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的風(fēng)險偏倚評估工具[10]，評估納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險，對隨機(jī)分配方法(選擇偏倚)、分配方案隱藏(選擇偏倚)、受試者與研究者盲法(執(zhí)行偏倚)、結(jié)果評估盲法(檢測偏倚)、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性(失訪偏倚)、選擇性報告研究結(jié)果(發(fā)表偏倚)、其他偏倚共7個條目分別作出偏倚風(fēng)險的判定，包括高風(fēng)險、低風(fēng)險和未知風(fēng)險，利用Revman 5.4軟件繪制文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評估圖。

1.4 統(tǒng)計分析

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)為療效指標(biāo)，連續(xù)型變量采用均數(shù)差(mean difference，MD)為療效指標(biāo)，并給出95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性[11]，則分析異質(zhì)性來源，排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進(jìn)行分析(檢驗水準(zhǔn)為α=0.10)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。I2大于50%時存在明顯異質(zhì)性，值越高異質(zhì)性程度越高，如納入文獻(xiàn)較多，可做“漏斗圖”分析是否存在發(fā)表偏倚[11]。Meta分析時，采用符合方案數(shù)據(jù)進(jìn)行分析(檢驗水準(zhǔn)為α=0.05)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

通過檢索the Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、SinoMed、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫以及Google學(xué)術(shù)，初步檢索到中文文獻(xiàn)33篇，英文文獻(xiàn)1篇。閱讀文獻(xiàn)題目和摘要從34篇文獻(xiàn)中篩選出11篇文獻(xiàn)。閱讀全文后，排除7篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)(3篇研究對象不符，2篇干預(yù)措施不符，1篇對照措施不符，1篇隨機(jī)方法不符)。最終有4篇中文文獻(xiàn)符合基本要求納入Meta分析，共364例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及偏倚風(fēng)險評價

納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊對文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。納入的4篇文獻(xiàn)中，2篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)方法，未具體描述；另外2篇描述了具體分組方法。4篇文獻(xiàn)均完整報告每個主要結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)，無選擇性報告結(jié)果的情況。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評估圖見圖3。

圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險項目判斷

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1有效性

4篇文獻(xiàn)均報道了坤泰膠囊與艾司唑侖片治療后睡眠改善總有效率，各研究的異質(zhì)性低(I2=29%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組治療后睡眠改善總有效率高于對照組，且有統(tǒng)計學(xué)差異[RR=1.20，95%CI(1.11，1.30)，P<0.0001]。見圖4。

圖4 兩組治療后睡眠改善總有效率Meta分析

2.3.2SAS評分

4篇文獻(xiàn)中，3篇報道了坤泰膠囊與艾司唑侖片治療前和治療后SAS評分，各研究的異質(zhì)性偏高(I2=100%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組治療后SAS評分低于對照組，且有統(tǒng)計學(xué)差異[MD=-10.09，95%CI(-17.12，-3.07)，P=0.005]。見圖5。

圖5 兩組治療后SAS評分Meta分析

2.3.3SDS評分

4篇文獻(xiàn)中，3篇報道了坤泰膠囊與艾司唑侖片治療前和治療后SDS評分，各研究的異質(zhì)性偏高(I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組治療后SDS評分低于對照組，且有統(tǒng)計學(xué)差異[MD=-9.25，95%CI(-16.04，-2.46)，P=0.008]。見圖6。

圖6 兩組治療后SDS評分Meta分析

2.3.4不良反應(yīng)

4篇文獻(xiàn)中，2篇報道了不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐，各研究的異質(zhì)性低(I2=33%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，但無統(tǒng)計學(xué)差異[RR=0.50，95%CI(0.16，1.61)，P=0.25]。見圖7。

圖7 兩組不良反應(yīng)Meta分析

2.3.5漏斗圖

因各項結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量均低于10篇，故未進(jìn)行漏斗圖的繪制。

3 討論

更年期激素治療能緩解更年期綜合征的潮熱、骨質(zhì)疏松、泌尿生殖道萎縮等癥狀[16]，但對于有激素治療禁忌癥的患者不宜采用。中醫(yī)理論認(rèn)為，女性更年期綜合征以“陰陽虛損、氣血不足”為本、“肝郁或氣滯或火旺”為標(biāo)，中老年婦女腎精虧虛、臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致心腎不交、心神不寧，引發(fā)失眠[17]。坤泰膠囊由熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓組成，方中熟地黃為君藥，黃連、白芍、阿膠為臣藥，黃芩、茯苓為佐藥。熟地黃補(bǔ)血滋陰、益精填髓，黃連清熱瀉火、清心除煩，二藥合用，滋陰降火、交通心腎，可治療陰虛火旺引起的發(fā)熱、出汗、心煩、不眠。白芍養(yǎng)血斂陰、阿膠補(bǔ)血養(yǎng)陰止血，與熟地黃配伍，可增強(qiáng)后者滋陰養(yǎng)血作用。黃芩清熱瀉火，可助黃連清熱瀉火之力，且黃芩瀉肺，肺為腎上源，亦可清腎也。茯苓健脾，為補(bǔ)腎精提供源泉，又能安神，可治虛煩不眠[18]。

本研究系統(tǒng)性回顧了坤泰膠囊治療女性更年期失眠伴焦慮抑郁的有效性和安全性，納入4篇文獻(xiàn)，共364名患者。4篇文獻(xiàn)均為已發(fā)表的中文文獻(xiàn)，但存在方法質(zhì)量與報告結(jié)果不足的問題，文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組，但其中2篇無具體隨機(jī)方法，均未報告是否進(jìn)行分配隱藏，故研究質(zhì)量不高。Meta分析結(jié)果顯示，有效性方面，坤泰膠囊改善睡眠質(zhì)量總有效率是艾司唑侖片的1.20倍，提示坤泰膠囊可有效改善睡眠質(zhì)量，且作用優(yōu)于艾司唑侖片。SAS評分和SDS評分方面，坤泰膠囊的評分均低于艾司唑侖片，說明坤泰膠囊在改善睡眠質(zhì)量的同時還可以改善抑郁或焦慮情緒。不良反應(yīng)方面，2篇文獻(xiàn)報道了不良反應(yīng)，如腹脹、惡心、頭暈、乏力、乳房脹痛，癥狀都比較輕，且在患者可承受范圍內(nèi)，說明坤泰膠囊的安全性較高。

本研究存在一定的局限性。其一，雖然使用了廣泛的搜索策略，但納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，治療周期短，且觀察指標(biāo)較少。其二，所有的文獻(xiàn)均來自中國，且都是單中心的，故研究結(jié)果不一定適合其他國家。其三，納入的文獻(xiàn)存在偏倚風(fēng)險，存在降低Meta分析結(jié)果可靠性的風(fēng)險?；谏鲜鰡栴}，以后可從以下兩方面進(jìn)行調(diào)整，進(jìn)行深入的研究。一方面，設(shè)計和開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗；另一方面，規(guī)范納入標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)的選擇，注意不良反應(yīng)，并進(jìn)行隨訪以提高臨床證據(jù)的水平。

綜上所述，坤泰膠囊治療女性更年期失眠伴焦慮抑郁的療效確切，尤其適用于有西藥禁忌癥的更年期綜合征患者，且安全性較高。但因納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量有限，還需要大量高質(zhì)量的臨床試驗進(jìn)一步證實其有效性與安全性。