吉西他濱治療HER-2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效的影響因素

曹越越，潘躍銀，2

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安徽省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230001；2.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230001）

乳腺癌（breast cancer）是女性最常見的惡性腫瘤，自20 世紀(jì)70 年代至今全球乳腺癌發(fā)病率逐年攀升，也是最常見的女性因癌死亡原因之一[1，2]。乳腺癌患者中約有10%的患者在確診時即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，早期患者雖經(jīng)積極有效治療，仍有約30%的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床無法治愈[3]，治療目的是延長患者生存期和改善患者生活質(zhì)量?，F(xiàn)階段，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療原則是以內(nèi)科治療為主的綜合治療，治療策略應(yīng)主要基于以下因素制定，包括雌激素受體（estrogen receptor，ER）表達(dá)情況、孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達(dá)情況，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor 2，HER-2）表達(dá)情況，Ki-67 指數(shù)，腫瘤負(fù)荷（包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位和數(shù)量）和既往接受治療情況等[4]。受益于近年來抗HER-2 靶向療法的發(fā)展，HER-2 陽性乳腺癌患者在個體化精準(zhǔn)治療方案的應(yīng)用下生存時間得到了顯著延長，而對于HER-2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，根據(jù)NCCN、ESMO 轉(zhuǎn)移性乳腺癌指南、中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南等在內(nèi)的國內(nèi)外多項權(quán)威指南，無論激素受體表達(dá)情況如何，化療依然是其治療中不可或缺的基礎(chǔ)治療手段。吉西他濱是一種胞嘧啶核苷衍生物，作用于DNA 合成期，對腫瘤細(xì)胞的復(fù)制有著明顯的破壞作用[5]。多項指南均推薦吉西他濱作為單藥使用，亦可與紫杉醇或卡鉑聯(lián)合使用治療晚期乳腺癌[6]。目前，吉西他濱單藥或聯(lián)合化療方案已在本中心廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，但患者對吉西他濱的療效反應(yīng)差異明顯。因此，吉西他濱的用藥方法和用藥時機(jī)亟待優(yōu)化，本研究旨在探究患者年齡、轉(zhuǎn)移部位、既往治療方案、激素受體表達(dá)情況等臨床病理特征對吉西他濱療效的影響，分析吉西他濱在不同治療線數(shù)和不同用藥方法時療效是否存在差異，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015 年5 月～2020 年5 月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安徽省立醫(yī)院治療的所有診斷為乳腺癌的患者。研究方案經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安徽省立醫(yī)院倫理委員會根據(jù)1964 年赫爾辛基宣言（及后續(xù)修訂案）批準(zhǔn)（倫理編號：2020-P-070）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲，女性，經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理診斷確認(rèn)為乳腺癌，臨床分期為Ⅳ期；②患者原發(fā)腫瘤免疫組織化學(xué)結(jié)果為HER-2 陰性/1+/2+和/或通過熒光原位雜交雙探針檢測判定為HER-2 陰性；③患者的東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分為0～2 分；④患者有可測量的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性病灶；⑤患者按照目前治療指南推薦劑量和頻次接受含吉西他濱的治療方案，包括單藥和聯(lián)合用藥方案；⑥患者在接受吉西他濱初次治療前及治療期間每2～3 周期均有明確的影像學(xué)資料（CT、MRI、PET-CT 等）用于評估治療效果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者有其他器官的原發(fā)性惡性腫瘤病史；②患者有血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病病史；③其他研究者認(rèn)為不適合納入研究的情況。

1.3 方法 收集患者臨床資料，包括初次使用吉西他濱的年齡，是否有肺、肝、腦、骨、胸壁、內(nèi)臟等部位轉(zhuǎn)移；疾病病理特征，包括原發(fā)腫瘤的ER 表達(dá)情況，PR 表達(dá)情況，Ki-67 指數(shù)；既往治療情況，包括是否接受過蒽環(huán)類藥物、紫杉烷類藥物治療，是否接受過輔助放射治療；吉西他濱的用藥線數(shù)，單藥或聯(lián)合治療方案等信息。所有患者自接受吉西他濱治療后，每21 天進(jìn)行1 次院內(nèi)隨訪直至2020 年5 月31 日。研究終點是無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），定義為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者從接受吉西他濱治療開始，到評估疾病進(jìn)展或者因為任何原因的死亡之間的時間。

1.4 觀察指標(biāo) 分析患者一般資料，比較不同初次接受吉西他濱治療時的年齡（＜50 歲和≥50 歲）、不同雌孕激素受體表達(dá)情況（陰性和陽性）、Ki-67 指數(shù)（＜30%和≥30%）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位（肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、胸壁轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）、吉西他濱用藥方案（單藥和聯(lián)合用藥）、吉西他濱用藥線數(shù)（一線方案、二線方案、三線及以后方案）對治療效果的影響。

1.5 評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)原發(fā)腫瘤免疫組織化學(xué)染色結(jié)果中ER、PR 表達(dá)情況將患者分為陰性表達(dá)組（＜1%）和陽性表達(dá)組（≥1%）。根據(jù)Ki-67 指數(shù)提示的腫瘤侵襲能力將患者分為＜30%和≥30%組。療效評價依照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1 版分為：完全緩解（complete response，CR），所有目標(biāo)腫瘤病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），所有目標(biāo)腫瘤病灶最大徑之和低于基線≥30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），所有腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%，出現(xiàn)一個或多個新發(fā)的腫瘤病灶也視為疾病進(jìn)展；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），所有腫瘤病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR 水平，且增大未達(dá)PD 水平。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 所有分析均使用SPSS 26.0 軟件和GraphPad Prism 8.3.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)計算和繪圖。t檢驗用于比較正態(tài)分布的連續(xù)性變量，χ2檢驗用于比較分類變量，方差分析用于比較三組間均值。采用Kaplan-Meier 方法進(jìn)行生存分析，Log-rank 法用于檢驗統(tǒng)計學(xué)差異。采用單因素和多因素COX 回歸分析法，單因素分析結(jié)果P＜0.15 的因素被納入多因素分析。P＜0.05 被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床特征 研究共納入97 例HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，患者的臨床和病理特征統(tǒng)計具體見表1。首次接受吉西他濱化療時患者的中位年齡為55 歲，平均年齡（49.39 ±10.28）歲，激素受體陽性患者和高Ki-67 指數(shù)患者所占比例較高，患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位包括肝、肺、骨、腦、胸壁等，絕大部分患者在既往治療方案中使用過蒽環(huán)類和紫杉類藥物。對于吉西他濱的治療方案，有近五成的患者應(yīng)用一線方案，近三成的患者應(yīng)用二線方案，聯(lián)合用藥較單藥方案應(yīng)用較多。

表1 患者特征統(tǒng)計表[n（%）]

2.2 吉西他濱治療無進(jìn)展生存期的單因素和多因素分析 本研究中97 例接受吉西他濱治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位無進(jìn)展生存期（median PFS，mPFS）為139 d（范圍20～1191 d）；單因素分析顯示，骨轉(zhuǎn)移和吉西他濱用藥線數(shù)與PFS 可能相關(guān)（P＜0.15）；納入多因素分析后結(jié)果提示此兩項變量是PFS 的獨立預(yù)測因素（P＜0.05）；Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果提示，接受吉西他濱治療前發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者PFS 較未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者長，有骨轉(zhuǎn)移的患者接受吉西他濱治療后的mPFS 為191 d，而無骨轉(zhuǎn)移的患者為136 d（P=0.057）。吉西他濱在三線及以后使用時，PFS 明顯較一線縮短，在一線，二線，三線及以后接受吉西他濱治療的患者的mPFS 分別為191、112 和99 d（P=0.009），見表2。

表2 無進(jìn)展生存期的單因素和多因素分析

2.3 吉西他濱不同用藥方法的無進(jìn)展生存期比較在對吉西他濱用藥方法的亞組分析中，單藥治療和聯(lián)合用藥的PFS 在總體患者（mPFS 分別為143 d 和168 d，P=0.966）和一線方案治療患者（mPFS 分別為225 d 和180 d，P=0.718）中均無統(tǒng)計學(xué)差異。骨轉(zhuǎn)移患者中，單藥與聯(lián)合用藥的PFS 亦無統(tǒng)計學(xué)差異（mPFS 分別為105 d 和208 d，P=0.518）；用藥前存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者中，聯(lián)合用藥較單藥可延長吉西他濱治療的PFS（mPFS 分別為175 d 和136 d，P=0.034），見圖1。

圖1 單藥治療和聯(lián)合用藥治療PFS 的Kaplan-Meier 生存曲線

3 討論

乳腺癌是全球女性最高發(fā)的惡性腫瘤[7]。2020年癌癥數(shù)據(jù)顯示[8]，在全球185 個國家中，乳腺癌是其中159 個國家最常被診斷出的癌癥，是110 個國家癌癥死亡的最主要原因。近年，乳腺癌新輔助治療和輔助治療的研究發(fā)生了巨大的進(jìn)展，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性乳腺癌在既往治療方案和耐藥機(jī)制方面存在一定的改變，解救治療方案缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。吉西他濱單藥方案或聯(lián)合方案是轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)療法[6]，其在胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤中的療效及耐藥機(jī)制等已得到充分論證，但尚無可靠的療效預(yù)測指標(biāo)，也無足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)比較其各種用藥方法對乳腺癌療效的影響。故本研究旨在從患者臨床特征、病理特征、治療方法等方面探討吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者療效的影響因素。

本研究中單因素分析和多因素分析顯示，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在接受吉西他濱治療前發(fā)生骨轉(zhuǎn)移是吉西他濱療效的獨立預(yù)測因素。在接受吉西他濱治療前沒有發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者mPFS 為136 d，而發(fā)生骨轉(zhuǎn)移組的患者mPFS 為191 d。骨轉(zhuǎn)移是癌癥轉(zhuǎn)移最常見的部位之一，惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移中有36%來自于乳腺癌[9]，超過一半的乳腺癌新發(fā)轉(zhuǎn)移以單純骨轉(zhuǎn)移的形式發(fā)生，故提高發(fā)生骨轉(zhuǎn)移患者的療效尤為重要。研究表明[10]，通常激素受體陽性、HER-2 陰性、低級別腫瘤和老年患者有更高的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生傾向。在臨床上，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移多表現(xiàn)為多發(fā)性溶骨型病變[11]，主要癥狀為逐漸加重的局部疼痛和病理性骨折等嚴(yán)重并發(fā)癥。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療主要目標(biāo)是緩解患者疼痛，預(yù)防及恢復(fù)功能障礙，改善患者生活質(zhì)量，控制腫瘤進(jìn)展。據(jù)文獻(xiàn)報道，在骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時，白血病抑制因子受體（LIFR）水平降低，且與患者的預(yù)后和缺氧基因的活性呈顯著負(fù)性相關(guān)[12]。LIFR 丟失可以使原本處于休眠狀態(tài)的乳腺癌細(xì)胞能夠下調(diào)休眠基因和腫瘤干細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，并進(jìn)一步使其在骨骼中增殖和特異性定植[13]。由此推測，表達(dá)LIFR 基因的這部分癌細(xì)胞通過喪失了部分惡性增殖轉(zhuǎn)移的能力，獲得了更強(qiáng)的細(xì)胞干性，耐藥性等能力，以此達(dá)到在患者體內(nèi)長期生存的效果，高表達(dá)LIFR 的患者臨床表現(xiàn)為不易轉(zhuǎn)移，耐藥，而低表達(dá)的患者則表現(xiàn)為易轉(zhuǎn)移，藥物敏感，這是骨轉(zhuǎn)移患者接受吉西他濱治療PFS 長于無骨轉(zhuǎn)移患者的一種可能的機(jī)制。

本研究結(jié)果顯示，在97 例HER-2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，單藥方案和聯(lián)合方案治療之間的PFS 無統(tǒng)計學(xué)差異，在一線方案治療患者和骨轉(zhuǎn)移患者的亞組分析中也得出了同樣的結(jié)論。但特殊的是，在有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者中，吉西他濱聯(lián)合治療相比單藥治療可達(dá)到更長的PFS，這與研究者在臨床上觀察到的現(xiàn)象一致。許多臨床研究都集中于吉西他濱不同用藥方案的患者生存期的差別。與單藥治療相比，聯(lián)合用藥通常有著更高的總緩解率（overall response rate，ORR），同時也有著更高的不良反應(yīng)發(fā)生率，并且聯(lián)合用藥對PFS 和OS 的影響仍存在爭議[14，15]。序貫使用單藥能降低患者需要減小劑量的可能性，使每種藥物都能以其最大耐受劑量進(jìn)行給藥，從而避免重疊毒性作用[16]。研究表明[17]，吉西他濱聯(lián)合用藥與單藥相比，OS 方面無顯著差異，且聯(lián)合用藥組的3 級和4 級貧血，中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率明顯更高。本研究結(jié)論與上述研究結(jié)論基本一致，盡管由于臨床病歷中有關(guān)不良反應(yīng)的記錄稍有欠缺，此項研究中未將不良反應(yīng)發(fā)生率納入研究中，但考慮到患者后線解救治療的方案選擇，研究者仍建議臨床醫(yī)生在應(yīng)用吉西他濱治療HER-2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌時，應(yīng)優(yōu)先考慮單藥治療；若患者合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，則優(yōu)先考慮聯(lián)合用藥治療。

有研究將既往接受過蒽環(huán)類治療的晚期乳腺癌患者隨機(jī)分至吉西他濱+多西他賽序貫卡培他濱組或卡培他濱+多西他賽序貫吉西他濱組[18]，結(jié)果顯示兩組患者一線治療的疾病進(jìn)展時間（TTP）、總生存期及客觀緩解率均無差異，但前組的二線治療TTP及總TTP 較后組分別延長2.2 個月和5.1 個月（P＜0.05），并且吉西他濱作為二線方案組的3/4 級非血液學(xué)毒性也更明顯。本研究結(jié)果提示吉西他濱作為一線、二線、三線及以后治療方案的mPFS 分別為191、112 和99 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），在單因素和多因素分析中早期治療也顯示出了與較長PFS 一定的相關(guān)性。建議在應(yīng)用吉西他濱治療時應(yīng)盡量選擇早期用藥。

綜上所述，HER-2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受吉西他濱治療時，治療前存在骨轉(zhuǎn)移和吉西他濱的早期應(yīng)用是較長PFS 的獨立預(yù)測因素。單藥與聯(lián)合用藥在一線治療方案以及骨轉(zhuǎn)移亞組的患者中療效相似，僅在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者中聯(lián)合用藥能有效延長吉西他濱治療的PFS。