分子靶向抗腫瘤藥物的毒性研究

劉 穎，謝 言，王新天

（1.天津市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，天津 300191；2.天津市藥品監(jiān)督管理局，天津 300191）

隨著對腫瘤發(fā)病機(jī)制的深入研究及分子生物學(xué)的發(fā)展，不斷涌現(xiàn)出新的治療理念和治療藥物。腫瘤分子靶向治療是在細(xì)胞分子水平上發(fā)展的治療手段，主要是針對致癌相關(guān)分子研發(fā)的相應(yīng)治療藥物。該類藥物進(jìn)入人體內(nèi)，會特異性選擇致癌分子發(fā)生作用，降低受體表達(dá)、介導(dǎo)的下游基因活性、抗增殖基因mRNA 表達(dá)等，使腫瘤發(fā)生程序化逆轉(zhuǎn)，或間接靶向腫瘤新生血管，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生缺血性凋亡、壞死[1]。相關(guān)研究顯示[2]，與傳統(tǒng)的化療藥物比較，分子靶向抗腫瘤藥物具有良好的特異性和高效性，并且在發(fā)揮抗腫瘤作用時，對人體正常器官影響較小，毒性較低，可一定程度減輕治療痛苦，并且實(shí)現(xiàn)良好的治療效果。但是隨著分子靶向藥物的快速發(fā)展，藥物種類多樣化，呈現(xiàn)出的不良反應(yīng)也逐漸增多，成為分子靶向藥物發(fā)展和臨床應(yīng)用的主要影響因素[3]。本文就分子靶向抗腫瘤藥物的皮膚毒性、心血管毒性、肝毒性及肺毒性作一綜述，以期為臨床醫(yī)療實(shí)際工作提供參考。

1 分子靶向抗腫瘤藥物的皮膚毒性

皮膚毒性是分子靶向抗腫瘤藥物的常見毒性反應(yīng)，且多發(fā)于靶向作用于表皮生長因子受體的臨床藥物，如晚期非小細(xì)胞肺癌的小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，常見的藥物有厄落替尼、拉索菲尼或者用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌人工合成的單克隆抗體（尼莫珠單抗、尼妥珠單抗）[4]，以上藥物會對皮膚、指甲、毛發(fā)等有特殊的毒副作用，常見癥狀為皮膚瘙癢、皮疹、脫發(fā)、手足綜合征等。鞏莉[5]研究發(fā)現(xiàn)，42 例索拉菲尼治療者中17 例出現(xiàn)不同程度手足皮膚不良反應(yīng)，輕度患者通過局部涂抹皮膚藥后癥狀顯著減輕，部分嚴(yán)重者停藥觀察后毒性反應(yīng)減輕。關(guān)于分子靶向藥物出現(xiàn)手足綜合征機(jī)制，尚無明確定論，普遍認(rèn)為可能是由于角質(zhì)化細(xì)胞中胸苷磷酸化酶的活性顯著升高所致，具體發(fā)病機(jī)制有待臨床進(jìn)一步的研究證實(shí)[6]。

對于分子靶向抗腫瘤藥物的皮膚毒性，臨床通常減少給藥劑量，延長給藥周期，甚至是停藥處理。但是改變給藥劑量和周圍，均會影響藥物作用，進(jìn)而影響抗腫瘤效果。為了確保臨床用藥療效，臨床通常給予輔助手段減輕手足綜合征，以實(shí)現(xiàn)繼續(xù)用藥的目的。有研究提出[6]，采用維生素B6、維生素E、環(huán)氧合酶（COX-2）抑制劑，可減輕分子靶向藥物皮膚毒性反應(yīng)。張寧[7]研究表明，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（地塞米松）可減輕炎癥反應(yīng)，改善手足綜合征反應(yīng)，且通過局部冰敷或藥物抑制，可減少藥物在四肢的釋放，以預(yù)防和減輕手足綜合征反應(yīng)。綜上所述，目前對于分子靶向抗腫瘤藥物皮膚毒性，無統(tǒng)一防治標(biāo)準(zhǔn)。因此，深入研究分子靶向抗腫瘤藥物所致手足綜合征機(jī)制，給予針對性的干預(yù)，對提高分子靶向抗腫瘤藥物安全性和有效性具有重要的意義。

2 分子靶向抗腫瘤藥物的心血管毒性

研究顯示[8]，分子靶向抗腫瘤藥物心血管毒性主要表現(xiàn)為高血壓、慢性心力衰竭、急性心肌梗死、左心室射血分?jǐn)?shù)下降、QT 間期延長等。楊宏等[9]報道1 例患者接受貝伐珠單抗和阿帕替尼治療10 d 內(nèi)發(fā)生高血壓，且高達(dá)210/110 mmHg，臨床給予減量2 次后，高血壓仍未有所顯著改善，最終給予停藥處理。由于分子靶向抗腫瘤藥物會導(dǎo)致體循環(huán)血管阻力升高，血管稀疏，內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致高血壓，同時腫瘤晚期患者心理情緒不佳，通常存在較大心理負(fù)擔(dān)，交感神經(jīng)興奮，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，也會促進(jìn)血壓升高。因此，該類藥物的應(yīng)用需要加強(qiáng)血壓的監(jiān)測，尤其是合并高血壓病史患者，更應(yīng)謹(jǐn)慎選擇該類藥物和劑量。Tanaka H 等[10]研究顯示，單藥曲妥珠單抗所致無癥狀性左心室射血分?jǐn)?shù)下降率為2.98%，嚴(yán)重慢性心力衰竭率為0.62%。由于該類患者通常會聯(lián)合化療治療，從而會使心臟毒性發(fā)生率進(jìn)一步升高。因此，分子靶向抗腫瘤藥物會對心血管系統(tǒng)造成不良影響，尤其聯(lián)合化療治療患者，心血管毒性發(fā)生率會更高。陳惠等[11]研究中隨訪曲妥珠單抗治療的24 例晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，結(jié)果顯示患者心臟功能呈周期性下降和恢復(fù)，同時通過多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，心臟毒性不良反應(yīng)隨著治療周期的延長，趨于穩(wěn)定。由此表明，長期用藥機(jī)體耐受性和用藥適應(yīng)性提高，臨床不良反應(yīng)減小。錢祥云等[12]觀察貝伐單抗治療臨床不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝伐單抗會對血管內(nèi)皮細(xì)胞生成和增殖造成影響，從而可能會增加高血壓發(fā)生率，因此高血壓史患者應(yīng)慎用。臨床常規(guī)心電圖、超聲心動圖等靈敏度低，且因部分患者僅是無癥狀左心室功能不全，因此臨床對心血管毒性的診斷難度較大。目前，關(guān)于分子靶向抗腫瘤藥物的心血管毒性作用機(jī)制尚未完全明確，普遍認(rèn)為作用機(jī)制較為復(fù)雜。

對于分子靶向抗腫瘤高血壓患者，建議慎用，如果高血壓患者用藥，用藥前需進(jìn)行個體化綜合評估，并給予藥物抗高血壓治療[13]，同時在用藥期間加強(qiáng)血壓監(jiān)測，一旦發(fā)生高血壓，應(yīng)給予藥物減量，如果減量無效果應(yīng)給予停藥處理。此外，尼替尼會引起左室功能降低，尤其是慢性心臟病患者，如心動過緩、電解質(zhì)紊亂者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇，并在用藥期間進(jìn)行心電圖和電解質(zhì)動態(tài)監(jiān)測，以及時發(fā)現(xiàn)心功能損傷情況，并及時給予處理。一旦發(fā)生典型心功能不全時，應(yīng)立即停止治療，并給予積極急救處理。總之，分子靶向抗腫瘤藥物心血管毒性發(fā)生率雖然不高，但一旦發(fā)生后難以控制，且因其作用機(jī)制復(fù)雜，可能造成嚴(yán)重?fù)p傷，尤其是合并心血管基礎(chǔ)疾病的老年患者。臨床在分子靶向抗腫瘤藥物應(yīng)用過程中，心血管毒性是重要監(jiān)測內(nèi)容之一，值得臨床加以重視。

3 分子靶向抗腫瘤藥物的肝毒性

肝是藥物代謝的主要器官，分子靶向抗腫瘤藥物也不例外，故肝毒性也是常見的不良反應(yīng)。董雪等[14]研究顯示，接近4.57%的慢性髓性白血病患者使用伊馬替尼后會發(fā)生嚴(yán)重的肝毒性，且在達(dá)沙替尼Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，隨訪3 個月140 例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)8.00%的患者會發(fā)生3～4 級的肝損傷。陳德連等[15]報道顯示，拉帕替尼、惡洛替尼、索拉菲尼都有導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險，尤其我國肝病發(fā)生率較高，肝毒性更是成為該類人群分子靶向藥物在臨床應(yīng)用的阻礙。以上藥物均會直接損傷肝細(xì)胞，進(jìn)而造成肝功能異常。因此，對于潛在肝功能異?；蚋晤惢A(chǔ)疾病患者，更容易發(fā)生分子靶向藥物肝毒性，造成藥物在體內(nèi)代謝異常，例如增加藥物代謝時間、滯留時間，從而加劇肝毒性，增加臨床用藥風(fēng)險[16]。

臨床通過檢測轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血清白蛋白等進(jìn)行判斷，但是由于分子靶向藥物導(dǎo)致的肝損傷患者臨床缺乏典型性表現(xiàn)，診斷率較低，同時分子靶向藥物的肝毒性實(shí)際上表現(xiàn)為多種肝病形式，特異性較低[17]。因此，臨床很難建立一種特異和精確的方法診斷分子靶向抗腫瘤藥物引起的肝損傷，通常采用排除診斷法，如果患者化療前無肝損傷基礎(chǔ)疾病，用藥后出現(xiàn)肝損傷或肝功能指標(biāo)異常，停藥后肝功能又有所改善，再次給藥后肝毒性加重，則判斷為分子靶向抗腫瘤藥物肝毒性[18]。因此，在分子靶向藥物臨床應(yīng)用過程中，一旦發(fā)生肝毒性，臨床應(yīng)先停藥或減少用藥劑量，然后給予一些護(hù)肝藥物以改善肝功能。但是目前更是缺乏相關(guān)分子靶向藥物引起的肝損傷特異性保護(hù)性藥物。

研究顯示[19]，分子靶向抗腫瘤藥物所致肝損傷機(jī)制主要包括非免疫機(jī)制和免疫機(jī)制，前者是某些分子靶向藥物通過肝臟酶代謝產(chǎn)生大量自由基等毒性產(chǎn)物，與蛋白質(zhì)和核酸等大分子共價結(jié)合，直接引起肝細(xì)胞膜、細(xì)胞器莫的損傷，進(jìn)一步造成干細(xì)胞壞死和凋亡。而后者是分子靶向藥物代謝產(chǎn)物作為半抗原，引起變態(tài)反應(yīng)，形成抗原-抗體復(fù)合體，并作用T 淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致免疫反應(yīng)，造成肝細(xì)胞損傷[20]。賈守薇等[21]研究指出，免疫機(jī)制可能造成爆發(fā)性肝衰竭。目前，肝毒性發(fā)生具體機(jī)制尚未完全清楚，今后應(yīng)不斷加強(qiáng)對分子靶向藥物肝毒發(fā)生、發(fā)展的研究，進(jìn)一步認(rèn)識信號通路和新型分子靶點(diǎn)，以期研發(fā)出針對性的毒性機(jī)制保護(hù)藥物，在確保藥物療效的前提下，減少應(yīng)用患者肝損傷的發(fā)生。

4 分子靶向抗腫瘤藥物的肺毒性

分子靶向抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用過程中，肺毒性通常是由于肺組織攝取藥物或者代謝產(chǎn)物而發(fā)生損傷。同時肺是分子靶向抗腫瘤藥物應(yīng)用過程中常見毒性反應(yīng)，也是發(fā)生急慢性過敏反應(yīng)的部位。臨床常見的分子靶向抗腫瘤藥物肺毒性癥狀有支氣管痙攣、過敏反應(yīng)、輸液反應(yīng)、非心源性肺水腫、急性肺損傷等。鄧天霞等[22]研究顯示，吉非替尼存在潛在的肺毒性，臨床治療3 個月內(nèi)，臨床患者會出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎、彌漫性肺炎等，甚至是致死性肺炎。徐玲玲[23]研究指出，厄洛替尼引起的肺炎發(fā)生率為0.80%，部分患者合并呼吸衰竭。分子靶向藥物相關(guān)肺毒性的臨床缺乏典型性表現(xiàn)，只能依靠常規(guī)排除法進(jìn)行診斷。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的分子靶向藥物肺毒性臨床表現(xiàn)有干咳、呼吸困難，影像學(xué)檢查可見肺間質(zhì)增厚、肺膜玻璃樣改變等，但是臨床表現(xiàn)、病理學(xué)表現(xiàn)、影像學(xué)改變均無顯著特異性，特別是慢性肺部疾病和肺癌術(shù)后患者，其基礎(chǔ)疾病臨床表現(xiàn)與肺毒性非常相似，臨床難以鑒別，增加臨床診斷難度，容易造成病情耽誤[24]。分子靶向抗腫瘤藥物肺毒性作用機(jī)制尚不完全清楚，普遍認(rèn)為可能是對肺泡上皮細(xì)胞、肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞等造成損傷，從而引起炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥因子表達(dá)，增加炎癥性細(xì)胞聚集，形成炎癥惡性反應(yīng)[25]。同時分子靶向抗腫瘤藥物在全身釋放，會誘發(fā)肺水腫和毛細(xì)血管滲透的發(fā)生。因此，分子靶向藥物導(dǎo)致肺損傷的具體機(jī)制、關(guān)鍵分子靶點(diǎn)等均需要臨床進(jìn)一步深入研究。

5 總結(jié)

分子靶向抗腫瘤藥物的顯著靶向性，使其在臨床抗腫瘤治療中獲得良好的療效，并且成為目前腫瘤治療的有效手段。分子靶向抗腫瘤藥物在進(jìn)入人體后，雖然具有選擇性，但是仍然會對正常組織、細(xì)胞、器官等造成一定損傷，并且引起相應(yīng)的毒副反應(yīng)。臨床常見的毒性包括皮膚、心血管、肝以及肺等，以上產(chǎn)生的毒副反應(yīng)影響患者的治療耐受性、生存質(zhì)量，甚至?xí)又夭∏椋＜盎颊呱踩?。不良毒性反?yīng)限制了分子靶向抗腫瘤藥物在臨床的應(yīng)用和治療。因此，分子靶向抗腫瘤藥物的毒性機(jī)制、保護(hù)手段仍然是今后研究的重點(diǎn)。而臨床對于不同類分子靶向藥物的毒性反應(yīng)，更應(yīng)該進(jìn)行具體毒性機(jī)制研究，密切關(guān)注用藥期間出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，并給予有效處理，同時應(yīng)加強(qiáng)對分子靶向抗腫瘤藥物毒性多樣性和嚴(yán)重性的認(rèn)識，通過用藥細(xì)節(jié)、防范機(jī)制等，減輕臨床毒性反應(yīng)，提高臨床應(yīng)用作用，為腫瘤患者提供更佳的臨床效益。