環(huán)孢素血藥濃度異常患者的處置及分析

孫浩，楊振宇，肇麗梅

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.重癥監(jiān)護(hù)病房，沈陽 110004)

環(huán)孢素(cyclosporine，CsA)是臨床常用的一種鈣調(diào)素類免疫抑制劑，常用于異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)術(shù)后移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)預(yù)防，其合理應(yīng)用是影響移植物存活的重要因--素之一[1]。由于該藥治療指數(shù)窄，個(gè)體差異較大，治療作用和毒性作用與血藥濃度密切相關(guān)[2]，需常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。影響環(huán)孢素血藥濃度的因素較多[3-5]，其中藥物相互作用是引起環(huán)孢素血藥濃度變化的重要因素之一。本文通過分析1例allo-HSCT術(shù)后患者環(huán)孢素血藥濃度的變化，探討藥物相互作用對環(huán)孢素血藥濃度的影響，旨在為臨床合理應(yīng)用環(huán)孢素及其聯(lián)合用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，30歲，曾因“間斷發(fā)熱，乏力”就診于我院，診斷為“急性髓系白血病M5b型”。經(jīng)多次化療(DA方案2次，MA方案1次，HA方案1次)后，3個(gè)月前行allo-HSCT術(shù)。術(shù)后，患者維持環(huán)孢素膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10960122，批號：190324)100 mg，q12h，po治療，血藥濃度維持在137.1～258.3 ng·mL-1(移植術(shù)后+89 d)?；颊呓鼇戆l(fā)熱5 d，體溫最高39.2 ℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，間斷流淡黃色鼻涕，咳嗽咯白痰。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)1.7×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比(NE%)39.7%；降鈣素原(PCT)0.267 ng·mL-1；急性C反應(yīng)蛋白(CRP)196.0 mg·L-1；肝功能：血漿白蛋白(ALB)29.2 g·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)26 U·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)13 U·L-1，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)45 U·L-1，總膽紅素(T-BiL)17.3 μmol·L-1，直接膽紅素(D-BiL)13.0 μmol·L-1；腎功能：尿素氮(BUN)4.18 mmol·L-1，肌酐(Cr)81.5 μmol·L-1；影像學(xué)檢查：胸部CT提示雙肺多發(fā)炎癥，右肺下葉為著；心電圖結(jié)果正常。入院診斷：急性髓細(xì)胞性白血病M5b型；異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后；肺內(nèi)感染。

2 治療

2.1治療經(jīng)過 入院后，予亞胺培南西司他丁(杭州默沙東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：H20181007，批號：國藥準(zhǔn)字T034850，1 g，q6h，靜脈滴注)聯(lián)合萬古霉素(VIANEX S.A.，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20140174，批號：D269467，1 g，q12h，靜脈滴注)抗感染治療，重組人粒細(xì)胞刺激因子(400 μg，qd，靜脈滴注)升白細(xì)胞。同時(shí)，結(jié)合環(huán)孢素穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度(以下簡稱“血藥濃度”)監(jiān)測結(jié)果82.8 ng·mL-1，為使環(huán)孢素血藥濃度達(dá)標(biāo)(100～300 ng·mL-1)，醫(yī)生調(diào)整環(huán)孢素劑量為100 mg(8：00)，125 mg(20：00)，po。治療1周后，患者體溫逐漸平穩(wěn)，無畏寒寒戰(zhàn)，咳嗽咳痰好轉(zhuǎn)，證實(shí)抗感染治療有效。復(fù)查患者環(huán)孢素血藥濃度波動(dòng)在223～237 ng·mL-1之間。用藥期間，患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道癥狀，給予奧美拉唑腸溶膠囊(20 mg，bid，po)保胃治療。使用奧美拉唑2周后，監(jiān)測環(huán)孢素血藥濃度升至338.1 ng·mL-1。臨床藥師建議調(diào)整抑酸用藥方案，醫(yī)生未采納，僅給予調(diào)整環(huán)孢素劑量至100 mg，q12h，po。減量后10 d 4次監(jiān)測環(huán)孢素血藥濃度分別為191.4，165.7，146.9，175.2 ng·mL-1，環(huán)孢素血藥濃度水平呈明顯下降趨勢。環(huán)孢素減量后第18天，再次復(fù)查環(huán)孢素血藥濃度：76.5 ng·mL-1。醫(yī)生考慮環(huán)孢素劑量不足，調(diào)整其劑量為100 mg(8：00)，125 mg(20：00)，po。

治療中，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高37.8 ℃，自述咳嗽咯痰較前加重。血常規(guī)：WBC 3.8×109·L-1，NE% 31.9%；CRP：26.1 mg·L-1；PCT：0.050 ng·mL-1。應(yīng)用亞胺培南西司他丁抗感染過程中，患者仍存在體溫升高趨勢，但CRP和PCT指標(biāo)升高不明顯，不排除真菌感染可能，予米卡芬凈(Astellas，批準(zhǔn)文號：H20160524，批號：28030，150 mg，qd，靜脈滴注)抗真菌治療。用藥11 d后，患者體溫恢復(fù)正常，但胸部CT提示雙肺新增炎癥。醫(yī)生考慮單用米卡芬凈治療抗感染效果不明顯，不排除真菌感染情況下，為加強(qiáng)肺部常見曲霉菌抗感染力度，將抗真菌治療方案調(diào)整為伏立康唑(Pharmacia & Upjohn，批準(zhǔn)文號：H20181102，批號：Z611901，200 mg，q12h，靜脈滴注，首劑加倍)。使用伏立康唑治療3 d后，患者已無發(fā)熱，咳嗽咳痰較前好轉(zhuǎn)，抗感染治療有效。此時(shí)，復(fù)查環(huán)孢素血藥濃度明顯升高(達(dá)到336.7 ng·mL-1)，臨床藥師考慮與伏立康唑和環(huán)孢素藥物相互作用有關(guān)，伏立康唑抗感染效果佳，故繼續(xù)使用伏立康唑，僅調(diào)整環(huán)孢素劑量至100 mg，q12h，po，后血藥濃度逐步平穩(wěn)在141.3～292.2 ng·mL-1之間。

2.2環(huán)孢素血藥濃度變化 治療期間，患者環(huán)孢素血藥濃度見圖1。從圖1可見，環(huán)孢素聯(lián)合奧美拉唑及伏立康唑，其血藥濃度出現(xiàn)異常。

2.3環(huán)孢素不良反應(yīng)監(jiān)護(hù) 治療期間，監(jiān)測環(huán)孢素血藥濃度連續(xù)多日超過300 ng·mL-1，分別達(dá)到336.7 ng·mL-1和305.5 ng·mL-1，患者均出現(xiàn)心律失常和肝腎功能指標(biāo)異常等一系列不良反應(yīng)。經(jīng)臨床藥師劑量調(diào)整，患者后續(xù)多次監(jiān)測環(huán)孢素血藥濃度波動(dòng)在100～300 ng·mL-1范圍內(nèi)，患者心慌癥狀和肝腎功能也逐步好轉(zhuǎn)，感染得以控制后出院。

圖1 環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

3 討論

3.1關(guān)注環(huán)孢素的藥物相互作用 影響環(huán)孢素血藥濃度的因素較多，主要包括遺傳因素、病理生理因素、藥品劑型及依從性、藥物相互作用等[3-5]。①遺傳因素：環(huán)孢素主要是通過肝臟內(nèi)的CYP3A酶系進(jìn)行代謝，其中主要是CYP3A4酶和CYP3A5酶，該因素顯著影響個(gè)體間藥物代謝差異。但對于同一患者，該因素?zé)o顯著影響個(gè)體內(nèi)藥物代謝差異；②病理生理因素：該患者在治療期間未出現(xiàn)明顯病理生理變化，未見急性肝腎功能異常發(fā)生；③藥品劑型及依從性：本例患者應(yīng)用同一廠家、同一批號膠囊劑制劑生物利用度高且穩(wěn)定，患者用藥依從性好，服藥時(shí)間和采血時(shí)間均準(zhǔn)確，監(jiān)測結(jié)果可信；④藥物相互作用：環(huán)孢素主要經(jīng)肝臟的CYP3A酶系代謝，影響該酶活性藥物均可能影響環(huán)孢素血藥濃度[6]。臨床中?？捎绊懎h(huán)孢素的藥物包括：肝藥酶誘導(dǎo)劑(利福平、苯巴比妥)，肝藥酶抑制劑(伏立康唑，西咪替丁)，質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑)等。

3.2 評估聯(lián)合方案的藥物相互作用

3.2.1奧美拉唑?qū)Νh(huán)孢素血藥濃度影響分析 患者入院后將環(huán)孢素劑量從100 mg，q12h，po，調(diào)整到100 mg(8：00)，125 mg(20：00)，po。使用該劑量治療約1周后，環(huán)孢素血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)狀態(tài)(223～237 ng·mL-1)。但隨后環(huán)孢素血藥濃度出現(xiàn)明顯升高，達(dá)338.1 ng·mL-1。觀察患者近來飲食和用藥情況，發(fā)現(xiàn)患者于2周前加用奧美拉唑腸溶膠囊進(jìn)行保護(hù)胃黏膜治療。奧美拉唑主要通過CYP2C19 和 CYP3A4酶代謝。早前研究并未發(fā)現(xiàn)兩者產(chǎn)生明顯臨床意義的藥物相互作用[7]，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑可能通過抑制P-糖蛋白，從藥物吸收、分布、代謝、排泄等多個(gè)途徑影響環(huán)孢素血藥濃度[8]。

3.2.2伏立康唑?qū)Νh(huán)孢素血藥濃度影響分析 伏立康唑是一種新型的三唑類抗真菌藥物，對包括酵母菌和霉菌在內(nèi)的多種真菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，可提高侵襲性曲霉病患者的生存率，是HSCT患者發(fā)生侵襲性真菌病治療的首選用藥[9]。伏立康唑由細(xì)胞色素P450酶中的CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，是上述酶的底物和抑制劑。當(dāng)環(huán)孢素與伏立康唑合用時(shí)，伏立康唑抑制了CYP3A4酶的活性，導(dǎo)致環(huán)孢素的代謝減少，清除率顯著降低，半衰期顯著延長，AUC0-24h顯著增加[10]。劉志艷等[11]通過系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，合用伏立康唑后，環(huán)孢素的AUC0-24h是合用前的1.7倍，Cmax是合用前的1.13倍；合用伏立康唑后，環(huán)孢素血藥濃度/劑量比顯著提高。10例HSCT 患者伏立康唑的應(yīng)用使環(huán)孢素濃度/劑量比從86.0 mL-1(43.5～178.8 mL-1) 增加至120.2 mL-1(86.1～379.4 mL-1) (P<0.05)[12]。29例HSCT患者伏立康唑?qū)τ诜€(wěn)態(tài)后環(huán)孢素血藥濃度影響的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用伏立康唑5～8 d后，環(huán)孢素血藥濃度增加8.4%～174.10%。同時(shí)，兩者血藥濃度存在一定的相關(guān)性[13]。

3.3相互作用的處置對策 充分掌握影響環(huán)孢素血藥濃度的諸多因素，做到用藥前有效防范，用藥后加強(qiáng)監(jiān)測，保證環(huán)孢素全程血藥濃度在有效范圍內(nèi)具有重要的臨床意義?；厮荼纠?，發(fā)現(xiàn)臨床對于環(huán)孢素藥物相互作用重視程度并不高，且缺乏有針對性的應(yīng)對手段。

本例患者環(huán)孢素治療中，出現(xiàn)了2次疑似潛在藥物相互作用所致不良反應(yīng)，醫(yī)師采取的策略均為先維持原治療用藥方案，后加強(qiáng)監(jiān)測，依據(jù)監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行后續(xù)用藥劑量的調(diào)整策略。這種方案有一定的滯后性，往往使患者暴露于高環(huán)孢素血藥濃度風(fēng)險(xiǎn)中。已有個(gè)案報(bào)道[14-16]，因未針對性調(diào)整環(huán)孢素，導(dǎo)致其血藥濃度的異常波動(dòng)，誘發(fā)肝功能損傷、血壓升高等嚴(yán)重不良反應(yīng)。LEMPERS等[17]研究，建議針對潛在不同藥物間相互作用的情況差異，制訂差異化的處置對策。首先評估兩種藥物應(yīng)用的必要性，是否可以更換或停用藥物。如需聯(lián)合用藥，需調(diào)整環(huán)孢素用藥劑量，同時(shí)加強(qiáng)用藥監(jiān)測。以本患者為例：①對于能夠調(diào)整的用藥(如奧美拉唑)，盡量避免應(yīng)用或選擇同類型其他藥物(如泮托拉唑[18])替代；②對于不能夠調(diào)整的用藥(如伏立康唑)，用藥前充分掌握藥物相互作用的機(jī)制和程度[10]。對于長期使用環(huán)孢素的患者，加用伏立康唑時(shí)，可經(jīng)驗(yàn)性將初始環(huán)孢素用藥劑量減半；③用藥監(jiān)測意義：環(huán)孢素具有非線性藥動(dòng)學(xué)特征、個(gè)體差異大、治療指數(shù)小的特點(diǎn)。因此，開始或停止伏立康唑治療，環(huán)孢素的劑量需要密切配合監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整[12]；④監(jiān)測目標(biāo)濃度：文獻(xiàn)[2]研究顯示，環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測頻率越高，血藥濃度越穩(wěn)定，療效也越好，肝腎功能損傷越小。故在治療過程中，需要規(guī)律地監(jiān)測患者環(huán)孢素血藥濃度，調(diào)整環(huán)孢素劑量在目標(biāo)濃度范圍內(nèi)。不同個(gè)體環(huán)孢素目標(biāo)濃度范圍存在一定的差異，同一個(gè)體在不同時(shí)期對環(huán)孢素的敏感性和耐受性可能也不相同，通常認(rèn)定的范圍為100 ～300 ng·mL-1[19]。王羽等[20]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素藥物不良反應(yīng)(包括肝腎毒性、高血壓、高鉀血癥、多毛癥、牙齦增生等)與其血藥濃度相關(guān)。當(dāng)穩(wěn)態(tài)濃度在100～300 ng·mL-1時(shí)，環(huán)孢素不良反應(yīng)發(fā)生率較低，隨著穩(wěn)態(tài)濃度升高，環(huán)孢素不良反應(yīng)發(fā)生率明顯升高，其結(jié)果與本例結(jié)論一致。⑤監(jiān)測時(shí)機(jī)：MASOUMI等[13]研究建議環(huán)孢素的監(jiān)測時(shí)機(jī)應(yīng)在濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后盡早開始(通常伏立康唑應(yīng)用5 d之內(nèi))，要求環(huán)孢素前2周至少每周監(jiān)測2次，之后可以2～3周監(jiān)測1次；⑥合理利用監(jiān)測結(jié)果：對患者的環(huán)孢素劑量進(jìn)行調(diào)整時(shí)，不能完全依賴于血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，還要根據(jù)患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及臨床癥狀進(jìn)行判斷，以實(shí)現(xiàn)給藥方案個(gè)體化，提高藥物療效和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

近年來，環(huán)孢素臨床應(yīng)用日益廣泛，但該藥個(gè)體差異大、治療窗窄，用藥過程中一旦出現(xiàn)環(huán)孢素血藥濃度的波動(dòng)，警示患者可能發(fā)生潛在風(fēng)險(xiǎn)。為避免這種潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)，需要對于可能影響環(huán)孢素血藥濃度的諸多因素有充分認(rèn)識(shí)。本例中，通過分析環(huán)孢素血藥濃度影響因素，配合血藥濃度監(jiān)測手段，一定程度上優(yōu)化了環(huán)孢素的給藥劑量，實(shí)現(xiàn)了個(gè)體化用藥，但對于環(huán)孢素相互作用處置對策仍有改進(jìn)和提高的空間。充分認(rèn)識(shí)藥物間相互作用，并在臨床實(shí)踐中努力避免或者降低這些潛在影響，即可有效降低這種潛在風(fēng)險(xiǎn)。