高遷移率族蛋白B1參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)及其抑制劑在神經(jīng)精神疾病中的應(yīng)用*

張姍姍，王月華，杜冠華

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein，HMGB1)是一種高度保守的染色體結(jié)合蛋白，主要存在于真核細(xì)胞核中，參與基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)等過程，也可被免疫活性細(xì)胞和壞死細(xì)胞釋放至細(xì)胞外參與炎癥反應(yīng)過程。筆者在本文對HMGB1參與的神經(jīng)炎癥反應(yīng)及HMGB1抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為研發(fā)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的HMGB1抑制劑提供參考。

1 HMGB1結(jié)構(gòu)及生物學(xué)活性

1.1HMGB1的結(jié)構(gòu) 高遷移率族蛋白(high mobility group，HMG)于1973年首次在牛胸腺中被提取和鑒定，是真核細(xì)胞內(nèi)繼組蛋白之后含量最為豐富的染色體蛋白[1]。HMG蛋白家族可分為HMGA、HMGB和HMGN三類亞家族，其中HMGB家族由HMGB1、HMGB2和HMGB3構(gòu)成。

人類HMGB1含215個(gè)氨基酸，由A-box(1～79aa，具有抗炎活性)、B-box(76～162aa，具有促炎活性)和C-末端酸性尾(186～215aa)構(gòu)成。HMGB1的α片段(7～74aa)結(jié)合抑癌基因p53引起基因轉(zhuǎn)錄；β片段(89～108aa)結(jié)合Toll樣受體4(Toll-like receptors 4，TLR4)引起炎癥；γ片段(150～183aa)結(jié)合晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor of advanced glycation end-products，RAGE)；δ片段(201～205aa)負(fù)責(zé)HMGB1的抗菌活性。此外，HMGB1還具有兩個(gè)核定位序列(NLS)：NLS1(28～44aa)和NLS2(179～185aa)，與其核質(zhì)易位有關(guān)(結(jié)構(gòu)見圖1)。

圖1 HMGB1的結(jié)構(gòu)及相關(guān)功能區(qū)示意圖

1.2HMGB1的生物學(xué)活性 細(xì)胞核中的HMGB1可參與基因復(fù)制和轉(zhuǎn)錄、基因轉(zhuǎn)移和傳遞、DNA重組和修復(fù)，促進(jìn)獲取轉(zhuǎn)錄因子，維持核小體結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定，影響端粒酶活性等[2-3]。正常情況下HMGB1的核質(zhì)比約為30：1，在各種應(yīng)激條件下少量HMGB1也從細(xì)胞核易位至細(xì)胞質(zhì)，調(diào)控自噬、癌癥進(jìn)展和非常規(guī)蛋白的分泌等。

HMGB1可被主動(dòng)分泌或被動(dòng)釋放至細(xì)胞外作為損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)引起炎癥反應(yīng)。當(dāng)單核/巨噬細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等暴露于細(xì)菌、病毒等病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular patterns，PAMPs)或白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等內(nèi)源性炎癥遞質(zhì)時(shí)會(huì)主動(dòng)分泌HMGB1至細(xì)胞外[4]。首先，HMGB1與特異性受體結(jié)合后通過自分泌或旁分泌的形式促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生，誘發(fā)炎癥反應(yīng)；其次，HMGB1本身也具有弱促炎活性，可直接引起血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)破壞，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。除主動(dòng)分泌外，HMGB1還可由壞死、凋亡細(xì)胞或高熱、化學(xué)治療(化療)、葡萄糖剝奪、病毒等因素刺激后的損傷細(xì)胞快速被動(dòng)釋放。壞死細(xì)胞釋放的HMGB1能引起炎癥反應(yīng)；而凋亡細(xì)胞中HMGB1的 C106位半胱氨酸被活性氧(ROS)氧化導(dǎo)致活性較低，不具有致炎作用[4]。細(xì)胞外HMGB1除促炎活性外，還可作為趨化因子和生長因子，為細(xì)胞提供營養(yǎng)、促進(jìn)神經(jīng)突起生長和細(xì)胞遷移、調(diào)節(jié)自噬和凋亡之間的平衡等。

細(xì)胞外環(huán)境氧化還原狀態(tài)和翻譯后修飾對HMGB1的多效性功能也起著關(guān)鍵作用。HMGB1 A-box中相鄰半胱氨酸殘基(C23和C45)形成分子內(nèi)二硫鍵構(gòu)成二硫鍵型HMGB1，可與髓樣分化蛋白-2(MD-2)結(jié)合介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，并且ROS通過維持二硫鍵型HMGB1的穩(wěn)定性加重炎癥反應(yīng)[2]；完全還原狀態(tài)硫醇型HMGB1具有趨化活性；氧化型HMGB1無促炎功能和趨化功能[5]。HMGB1的兩個(gè)NLSs序列中共9個(gè)賴氨酸殘基的乙?；潭葲Q定HMGB1核質(zhì)易位和主動(dòng)分泌情況，此外兩個(gè)NLSs 中絲氨酸/蘇氨酸磷酸化和K42賴氨酸單甲基化也部分決定HMGB1的亞細(xì)胞定位[6]。

2 HMGB1參與炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制及信號通路

2.1HMGB1與RAGE通路 RAGE是一種多配體膜受體，可與HMGB1、S100鈣結(jié)合蛋白和β-淀粉樣蛋白(Aβ)等多種內(nèi)源性分子結(jié)合，引起炎癥反應(yīng)。RAGE是HMGB1的主要受體，HMGB1結(jié)合RAGE后將通過激活p38 絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)、核因子κB、Rac和細(xì)胞分裂周期蛋白42(Cdc42)等途徑[2，7-8]，引導(dǎo)NF-κB核內(nèi)轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)炎癥因子如TNF-α、IL-6、IL-8和趨化因子如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)和釋放，促進(jìn)免疫細(xì)胞成熟遷移等，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

2.2HMGB1與TLRs通路 TLRs是一個(gè)進(jìn)化上保守的I型跨膜蛋白超家族，目前在哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)13種TLRs(其中TLR1-TLR10在人類中存在，HMGB1主要與TLR2/4結(jié)合引起炎癥反應(yīng))。TLRs主要靠兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活：髓樣分化因子88(MyD88)依賴性途徑(除TLR3外所有TLRs共有的)和β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白(TRIF)依賴性途徑(TLR3和TLR4 特有的)。前者激活NF-κB，產(chǎn)生炎癥因子；后者激活干擾素調(diào)節(jié)因子3產(chǎn)生I型干擾素，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟[9]。HMGB1也可通過與LPS、核小體和ssDNA等結(jié)合形成復(fù)合物間接激活TLRs。HMGB1/LPS復(fù)合物可通過與LPS受體CD14結(jié)合促進(jìn)TLR4/MD-2復(fù)合物的形成，激活NF-κB，促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)[9-10]。

2.3其他信號通路 CXC類趨化因子受體4(CXCR4)是一種G蛋白偶聯(lián)受體，影響造血功能和腫瘤遷移。硫醇型HMGB1可特異性與趨化因子CXCL12結(jié)合為異源二聚體并僅激活CXCR4，促進(jìn)細(xì)胞遷移、血管外滲，繼而誘發(fā)炎癥以及腫瘤水腫[5]。

巨噬細(xì)胞抗原復(fù)合物-1(Mac-1)是一種重要的白細(xì)胞β2整合素，具有調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞募集、病原體識別和吞噬的作用。研究表明，HMGB1可與小膠質(zhì)細(xì)胞表面Mac-1結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)NF-κB信號通路，促進(jìn)TNF-α、IL-1β和一氧化氮等炎性物質(zhì)的釋放，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[3]。

CD24是一種重要的細(xì)胞表面磷脂酰肌醇錨定蛋白，通過與Siglec-10相互作用選擇性抑制DAMPs引起的組織損傷。HMGB1與CD24和Siglec-10結(jié)合后可抑制由HMGB1-TLR4信號介導(dǎo)的NF-κB的激活和炎癥因子的釋放，減輕HMGB1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[11]。

3 HMGB1與神經(jīng)精神疾病

3.1HMGB1與腦水腫 腦水腫是腦實(shí)質(zhì)內(nèi)液體的異常積聚現(xiàn)象，是造成腦缺血和創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)患者死亡的主要原因[12]。腦水腫與腦脊液中炎癥因子水平升高息息相關(guān)，水腫和炎癥常常相互作用加重腦損傷[13]。腦水腫時(shí)局部血流減少，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死和凋亡；腦炎癥加重了血管功能障礙，導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)一步死亡。硫醇型HMGB1可通過CXCL12/CXCR4通路誘發(fā)炎癥以及水腫，阻斷HMGB1信號通路可減輕血管滲漏和水腫，提高生存率[5]。

在TBI大鼠模型中，早期以細(xì)胞損傷或死亡導(dǎo)致的原發(fā)性腦損傷為主，隨后主要表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞和炎癥遞質(zhì)介導(dǎo)的繼發(fā)性腦損傷，如BBB破壞、神經(jīng)功能障礙和腦水腫。有研究報(bào)道，HMGB1抑制劑 A-box明顯改善TBI大鼠BBB的破壞和腦水腫，可能與其抑制HMGB1/TLR4信號通路以及炎癥因子表達(dá)有關(guān)[13]。HMGB1在TBI 的急性損傷階段和后期都作為關(guān)鍵炎癥遞質(zhì)參與炎癥反應(yīng)，且其釋放具有年齡依賴性和正反饋調(diào)節(jié)性[14-15]。HMGB1單抗通過抑制HMGB1易位防止TBI大鼠的繼發(fā)性損傷[16]。HMGB1抑制劑甘草甜素(glycyrrhizin，GLZ)也通過干擾HMGB1和RAGE相互作用抑制TBI大鼠BBB破壞和運(yùn)動(dòng)功能損傷[17]。

3.2HMGB1與腦缺血-再灌注 腦缺血-再灌注(ischemia-reperfusion，I/R)損傷過程中存在多種病理機(jī)制，如炎癥反應(yīng)、能量代謝障礙、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、線粒體損傷、自由基生成、自噬和凋亡等，其中炎癥反應(yīng)是誘導(dǎo)I/R繼發(fā)性損傷的重要環(huán)節(jié)。越來越多的證據(jù)表明，HMGB1是腦I/R損傷后炎癥反應(yīng)超急性期的主要遞質(zhì)，I/R早期HMGB1主要由神經(jīng)元釋放引起腦損傷，而I/R晚期HMGB1主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放，通過誘導(dǎo)細(xì)胞毒性級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致?lián)p傷的加重[18]。

在大腦中動(dòng)脈阻塞大鼠I/R后24 h，HMGB1急劇轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核并釋放至胞外，通過激活TLR4/NF-κB通路，上調(diào)炎癥因子的表達(dá)[10]。GLZ可抑制HMGB1釋放、抗氧化應(yīng)激和凋亡損傷，表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。HMGB1除參與I/R損傷的炎癥反應(yīng)外，還參與I/R后缺血半暗帶的凋亡和自噬過程等[19]。臨床研究也表明，腦梗死患者血清HMGB1顯著升高，表明血清HMGB1可能參與腦梗死后急性期炎性反應(yīng)過程[20]。

3.3HMGB1與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD AD是常見的慢性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙和記憶功能紊亂。關(guān)于AD發(fā)病機(jī)制包括Aβ沉積、Tau蛋白過度磷酸化、炎癥反應(yīng)、膽堿能缺失和基因突變學(xué)說等。已有研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦中HMGB1過表達(dá)[12]，HMGB1通過RAGE/TLR4信號參與AD病程中炎癥的發(fā)生[21]，HMGB1還通過TLR4/PKC通路誘導(dǎo)神經(jīng)元突起變性和Aβ聚集[22]。干預(yù)HMGB1釋放及相關(guān)炎癥通路可能成為治療AD的有效策略，已有研究發(fā)現(xiàn)長期使用抗HMGB1單抗可抑制Aβ聚集，預(yù)防認(rèn)知功能障礙。但是，HMGB1能否成為抗AD藥物的有效作用靶點(diǎn)還有待驗(yàn)證。

3.4HMGB1與帕金森病 帕金森病(Parkinson’s disease，PD)也是慢性神經(jīng)退行性疾病常見疾病之一，臨床表現(xiàn)為肌肉僵硬、靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、共濟(jì)失調(diào)等，主要病理改變?yōu)楹谫|(zhì)致密部多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性死亡[23]。近年來研究表明，神經(jīng)炎癥可能是導(dǎo)致DA能神經(jīng)元變性的關(guān)鍵因素，在PD患者的中腦組織中檢測到HMGB1水平升高和BBB的破壞[24]，提示HMGB1作為DAMP可能通過引起神經(jīng)炎癥參與PD發(fā)病。在PD小鼠模型中，HMGB1分別在損傷早期和晚期從神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞核質(zhì)易位，抗HMGB1單抗治療可抑制HMGB1易位、BBB的破壞和炎癥因子表達(dá)而保護(hù)神經(jīng)元[23]。此外，HMGB1可通過激活HMGB1/RAGE通路下游c-Jun氨基末端激酶上調(diào)腦黑質(zhì)紋狀體酪氨酸羥化酶表達(dá)，使腦內(nèi)DA含量降低而導(dǎo)致PD發(fā)生[25]。HMGB1還通過調(diào)節(jié)自噬、細(xì)胞存活和凋亡、線粒體功能障礙等生理病理過程參與PD病理過程[3]。

3.5HMGB1與癲癲是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導(dǎo)致大腦功能短暫障礙的一種慢性疾病，世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)計(jì)目前全世界大約有癲患者5000萬例。在癲持續(xù)狀態(tài)(SE)動(dòng)物的損傷腦區(qū)有膠質(zhì)細(xì)胞活化、單核細(xì)胞募集、炎癥因子釋放等炎癥反應(yīng)[26]。HMGB1是癲發(fā)生后神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵啟動(dòng)子，通過促神經(jīng)炎癥效應(yīng)主要由TLR4、介導(dǎo)促進(jìn)神經(jīng)元死亡、BBB破壞、神經(jīng)興奮過度、認(rèn)知功能下降和增加患者耐藥性誘發(fā)或加重癲[2，12，27]。

3.6HMGB1與抑郁癥 抑郁癥是臨床上最常見的精神疾病之一，以內(nèi)疚、生理障礙、認(rèn)知障礙甚至自殺傾向?yàn)橹饕卣?。WHO公布的最新數(shù)據(jù)顯示，全球約有3.5億例抑郁癥患者，每年因抑郁自殺死亡的人數(shù)高達(dá)100萬例。抑郁癥患者體內(nèi)具有高濃度的炎癥因子和大量激活的小膠質(zhì)細(xì)胞等典型神經(jīng)炎癥反應(yīng)。研究表明，抗HMGB1抗體治療可減少小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減輕焦慮抑郁樣行為[28]。有研究證實(shí)HMGB1主要通過RAGE/NF-κB通路誘導(dǎo)慢性應(yīng)激性抑郁樣行為[29]，但詳盡的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑仍不明確。

4 HMGB1抑制劑在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用

4.1HMGB1的小分子抑制劑

4.1.1天然來源的HMGB1小分子抑制劑 GLZ是一種存在于甘草根和莖的三萜類天然產(chǎn)物，已被發(fā)現(xiàn)在自身免疫性腦脊髓炎[4]、I/R[30]、TBI[17，25]、抑郁癥[28]、SE[31]和慢性炎癥性疼痛[32]等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用。研究表明，GLZ通過抑制活化或損傷細(xì)胞中HMGB1的表達(dá)[32]、易位[27]和釋放[17]來抑制HMGB1與受體結(jié)合，繼而抑制NF-κB激活、炎癥因子產(chǎn)生以及炎癥細(xì)胞遷移等發(fā)揮抗炎作用。此外，GLZ還通過與HMGB1形成復(fù)合物阻止HMGB1與RAGE的結(jié)合而抑制HMGB1促炎活性[6，27]。除抗神經(jīng)炎癥作用外，GLZ還具有抗氧化應(yīng)激、抗菌、抗病毒、抗凋亡、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、肝保護(hù)和心臟保護(hù)等作用[4，27]。但是，盡管GLZ毒副作用較小，且已在臨床使用多年，但仍需要密切關(guān)注其安全性，有研究表明GLZ可抑制磷脂酶A2活性、抑制血小板聚集和抑制11β-羥基類固醇脫氫酶活性，引起高血壓和低鉀誘導(dǎo)的假性醛固酮增多癥等[3，17]，這可能會(huì)限制GLZ的廣泛使用。

水楊酸(SA)及其衍生物是世界上使用時(shí)間最長的常用植物源性抗炎藥，其乙酰酯被稱為阿司匹林，具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎、預(yù)防心腦血管疾病、預(yù)防結(jié)直腸癌等重要作用。HMGB1可直接結(jié)合SA，結(jié)合位點(diǎn)在HMGB1的A-box和B-box。研究表明SA可特異性抑制硫醇型HMGB1的趨化活性和二硫鍵型HMGB1誘導(dǎo)的環(huán)氧化酶-2和炎癥因子的表達(dá)，提示SA抑制HMGB1的抗炎作用具有結(jié)構(gòu)選擇性[6]。

黃酮類化合物楊梅素和山奈酚作為HMGB1抑制劑也具有抗炎作用。楊梅素是從楊梅樹皮中提取的一種黃酮醇類化合物，可下調(diào)LPS刺激小鼠黑質(zhì)紋狀中HMGB1/TLR4/MyD88軸的表達(dá)，阻斷NF-κB和MAPK信號通路的激活，有利于治療PD的黑質(zhì)紋狀體炎癥[7]。山奈酚主要來源于山奈的根莖，可通過下調(diào)HMGB1/TLR4通路、維持BBB完整性和抗炎作用抑制LPS誘導(dǎo)的小鼠紋狀體損傷[24]。

4.1.2人工合成的HMGB1小分子抑制劑 利多卡因是一種典型的局麻藥，常用于周圍神經(jīng)阻滯和鎮(zhèn)痛。最近的一項(xiàng)研究表明利多卡因可通過下調(diào)HMGB1表達(dá)抑制炎癥性疼痛，調(diào)節(jié)子巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1及其信號通路，減輕保留神經(jīng)損傷大鼠模型的神經(jīng)性疼痛和神經(jīng)炎癥[33]。

氨來占諾在臨床上被用作抗過敏，但該化合物有多個(gè)靶點(diǎn)，可抑制HMGB1、IL-1α等DAMPs的釋放。研究表明，氨來占諾可逆地抑制腦I/R誘導(dǎo)的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞HMGB1的釋放，減輕腦損傷[18]。

米諾環(huán)素是第二代四環(huán)素類抗菌藥物，具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性和抗炎作用。米諾環(huán)素可通過抑制HMGB1的易位和釋放、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、減少神經(jīng)變性、提高神經(jīng)元存活率在TBI和I/R模型中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，且該作用具有丘腦選擇性[34]。

丙酮酸乙酯(EP)是丙酮酸的一種簡單脂族酯，通過抑制HMGB1的核質(zhì)易位、RAGE的表達(dá)和炎癥因子的表達(dá)來抑制有機(jī)粉塵誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)[35]。EP還可通過抑制血清和海馬中HMGB1的釋放緩解LPS誘導(dǎo)的小鼠急性神經(jīng)炎癥反應(yīng)[36]，目前已用作HMGB1釋放的特異性抑制劑。

丙磺舒在臨床上用于治療高尿酸血癥以及輔助抗菌藥物治療，最近研究表明丙磺舒可抑制MCAO小鼠神經(jīng)元和氧糖剝奪的星形膠質(zhì)細(xì)胞中HMGB1的釋放，減輕腦損傷后的炎癥反應(yīng)[37-38]。

異氟醚是一種在臨床上廣泛應(yīng)用的吸入式麻醉，可抑制LPS誘導(dǎo)的BV2細(xì)胞中HMGB1、RAGE和TLR2/4蛋白的表達(dá)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化并減少炎癥因子的釋放，提示異氟醚具有減輕神經(jīng)炎癥、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的藥理作用[39]。

4.2HMGB1單抗 現(xiàn)階段抗HMGB1單抗主要用于證實(shí)HMGB1參與某些疾病病理過程。目前已有三種抗HMGB1單抗被發(fā)現(xiàn)，分別是2G7、DPH1.1以及NISHIBORI等[12]。研究表明HMGB1單抗在PD[23]、TBI[16]和抑郁癥[28]等疾病中都表現(xiàn)出高選擇性的抗HMGB1作用和神經(jīng)保護(hù)作用。但由于具有免疫原性，HMGB1單抗可能導(dǎo)致過敏、自身免疫性疾病、免疫性血小板減少、腫瘤和心臟毒性等嚴(yán)重的副作用[3]，其應(yīng)用可能因此受到限制。

4.3HMGB1 A-box HMGB1 A-box可與全長HMGB1競爭結(jié)合受體，但不激活受體，因此具有抗炎作用[6]。重組A-box與HMGB1 2-89aa完全對應(yīng)，不含第一位的甲硫氨酸。研究表明A-box通過抑制HMGB1-RAGE結(jié)合對TBI[13]、腦水腫[13]、癲[2]等疾病模型產(chǎn)生較好治療作用。A-box的抗炎作用具有高度選擇性，是硫醇型HMGB1的特異性抑制劑[6]。此外值得注意的是由于HMGB1受體RAGE和TLRs等是多配體受體，因此A-box也可能與其他配體競爭性結(jié)合受體導(dǎo)致某些副作用的發(fā)生。且A-box在多數(shù)情況下是側(cè)腦室給藥，其給藥方式和消除半衰期可能會(huì)限制臨床廣泛使用[40]。

4.4可溶性RAGE(sRAGE) RAGE因選擇性剪切可產(chǎn)生幾種不同的亞型：膜結(jié)合RAGE(mRAGE)、N端截短和C端截短形式。C端截短形式可由RAGE mRNA選擇性剪切或mRAGE水解產(chǎn)生，稱為可溶性RAGE(sRAGE)。sRAGE是一種抗炎因子，可作為誘餌受體抑制mRAGE與配體的結(jié)合，在急性運(yùn)動(dòng)軸索性神經(jīng)病[41]和急性腦缺血[42]等疾病模型中被成功地用于阻斷HMGB1-RAGE信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

5 展望

細(xì)胞外HMGB1作為重要的DAMP分子參與許多炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病過程，神經(jīng)炎癥是腦部對感染和某些疾病的一種反應(yīng)，以神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化、BBB破壞和外周免疫細(xì)胞進(jìn)入腦組織為特征。HMGB1可能通過自分泌和旁分泌機(jī)制，在其氧化還原狀態(tài)的決定下與RAGE或TLR2/4等受體結(jié)合激活炎癥反應(yīng)加重腦損傷，提示HMGB1可能作為某些神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病的治療靶點(diǎn)。HMGB1抑制劑的使用可在多種疾病模型中減輕炎癥反應(yīng)，但由于HMGB1也是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，阻斷HMGB1有干擾抗感染防御和組織修復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，開發(fā)具有高度亞型特異性、組織選擇性和時(shí)間分辨性的HMGB1抑制劑是未來重點(diǎn)研發(fā)方向。