基于生物信息學(xué)從體質(zhì)轉(zhuǎn)化角度探討 濕性體質(zhì)的關(guān)鍵基因與通路

周宵 魏彬彬 唐標(biāo)

〔摘要〕 目的 通過生物信息數(shù)據(jù)挖掘，從體質(zhì)轉(zhuǎn)化角度進(jìn)行差異分析，探討濕性體質(zhì)關(guān)鍵的生物學(xué)機(jī)制。方法 通過高通量基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫（gene expression omnibus data base， GEO）下載芯片“GSE140769”，將平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)的前后血清高通量蛋白測序的結(jié)果進(jìn)行篩選，獲得12個(gè)顯著差異蛋白;將濕性體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槠胶腕w質(zhì)前后的血清高通量蛋白測序的結(jié)果進(jìn)行差異分析，得到14個(gè)顯著差異蛋白，將其與平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)的12個(gè)顯著差異蛋白進(jìn)行交叉比對，得到4個(gè)介導(dǎo)平和體質(zhì)與濕性體質(zhì)的關(guān)鍵差異蛋白。利用R語言、KOBAS 3.0、DAVID 6.8等生物信息分析工具對其進(jìn)行注釋分析。結(jié)果 平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)的顯著差異蛋白GO分析顯示，主要參與了細(xì)胞質(zhì)應(yīng)激顆粒等細(xì)胞組成、神經(jīng)體細(xì)胞調(diào)節(jié)等生物過程、受體配體活性等分子功能;通路分析顯示，主要與淋巴細(xì)胞和非淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫相互作用以及MSP/RON信號通路有關(guān);疾病分析主要與潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺疾病等相關(guān)。平和體質(zhì)與濕性體質(zhì)的4個(gè)關(guān)鍵差異蛋白（MSP、DPPII、Siglec-7、TREML1），分別在平和體質(zhì)中下調(diào)，濕性體質(zhì)中上調(diào)，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)該4個(gè)蛋白主要介導(dǎo)了細(xì)胞的免疫應(yīng)答與炎癥反應(yīng)，以及MSP/RON信號通路。結(jié)論 MSP、DPPII、Siglec-7、TREML1介導(dǎo)的免疫應(yīng)答與炎癥反應(yīng)，以及MSP/RON信號通路可能是介導(dǎo)平和體質(zhì)與濕性體質(zhì)差異關(guān)鍵的生物學(xué)基礎(chǔ)。

〔關(guān)鍵詞〕 濕性體質(zhì);差異表達(dá)蛋白;關(guān)鍵蛋白;平和體質(zhì);生物學(xué)基礎(chǔ)

〔中圖分類號〕R211? ? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.06.011

The Key Genes and Pathways of Dampness Constitution from the Perspective of Constitution Transformation Based on Bioinformatics

ZHOU Xiao， WEI Bingbing， TANG Biao*

（Medical School， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕? Objective To explore the key biological mechanism of dampness constitution （DC） from the perspective of physique conversion by mining biological information data and analyzing the difference. Methods Chip “GSE140769” was downloaded through gene expression omnibus data base （GEO）. The results of high-throughput protein sequencing before and after the transformation from balanced constitution （BC） to DC were screened， and 12 significant difference proteins were obtained; through the difference analysis of serum high-throughput protein sequencing results before and after the transformation from DC to BC， 14 significant difference proteins were obtained， which were cross compared with 12 significant difference proteins before and after the transformation from BC to DC， and 4 key difference proteins were obtained. R language， KOBAS 3.0， DAVID 6.8 and other bioinformatics analysis tools were used for annotation analysis. Results GO analysis of the significant difference proteins in the transformation from BC to DC showed that it was mainly involved in cell composition such as cytoplasmic stress particles， biological processes such as neural somatic cell regulation， and molecular functions such as receptor ligand activity; KEGG pathway analysis showed that it is mainly related to immune regulatory interactions between a lymphoid and a non-lymphoid cell and MSP/RON signaling pathway; disease analysis is mainly related to ulcerative colitis and chronic obstructive pulmonary disease. The four key differential proteins （MSP， DPPII， Siglec-7， TREML1） between BC and DC were down-regulated in BC and up-regulated in DC， and further analysis founded that the four proteins mainly mediate the cellular immune response and inflammation， and MSP/RON signaling pathway. Conclusion MSP， DPPII， Siglec-7， TREML1 mediated immune response and inflammation， and MSP/RON signaling pathway may be the key biological basis for the difference between BC and DC.

〔Keywords〕 differentially expressed proteins; key proteins; constitution; biological basis

體質(zhì)稟承于先天，得養(yǎng)于后天，其形成因素是復(fù)雜的，個(gè)體體質(zhì)并不是一成不變，而是相對穩(wěn)定性和動(dòng)態(tài)可變性的統(tǒng)一。體質(zhì)在很大程度上由遺傳決定，并且受到后天因素影響導(dǎo)致體內(nèi)蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化，監(jiān)測體質(zhì)蛋白動(dòng)態(tài)變化，從蛋白水平去研究體質(zhì)，對體質(zhì)的診斷以及體質(zhì)預(yù)測更有可行性[1]。

目前，認(rèn)為體質(zhì)類型在代謝、功能及結(jié)構(gòu)都具有相應(yīng)的生物學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)[2]，而生物信息學(xué)是探索體質(zhì)相關(guān)生物學(xué)基礎(chǔ)的有效手段[3]。關(guān)于體質(zhì)學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)研究大多從基因切入，而隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)基因組學(xué)存在著一定的局限性[4]。蛋白在通過辨識體質(zhì)來預(yù)測易患疾病具有較大意義，但目前其相關(guān)研究較少，本文采用數(shù)據(jù)挖掘方法初次從體質(zhì)轉(zhuǎn)化的角度通過蛋白組學(xué)對濕性體質(zhì)（痰濕體質(zhì)或濕熱體質(zhì)）的相關(guān)的生物學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行了研究。

1 資料與方法

1.1? 芯片信息

通過高通量基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫（gene expression omnibus data base， GEO;https：//www.nc bi.nlm.nih.gov /geo/），進(jìn)行條件檢索：輸入“dampness constitution”，將篩選條件限定為“homo sapiens”，確定適合本研究的芯片。

芯片選用標(biāo)準(zhǔn)：（1）測序血清來源于體質(zhì)轉(zhuǎn)變前后的血清，并將體質(zhì)轉(zhuǎn)變前后的血清蛋白譜進(jìn)行差異分析，而非傳統(tǒng)的平和體質(zhì)患者與濕性體質(zhì)患者不同個(gè)體組成的平和體質(zhì)組或者濕性體質(zhì)組進(jìn)行組間血清差異蛋白分析;（2）僅為蛋白高通量測序芯片;（3）芯片平臺包括蛋白類型和蛋白ID信息。

芯片樣本信息：第一組包括4個(gè)平和體質(zhì)個(gè)體轉(zhuǎn)化為濕性體質(zhì)前后血清蛋白表達(dá)譜，以及3個(gè)濕性體質(zhì)個(gè)體轉(zhuǎn)化為平和體質(zhì)前后血清蛋白表達(dá)譜。第二組包含38個(gè)濕性體質(zhì)個(gè)體血清蛋白表達(dá)譜和37個(gè)平和體質(zhì)個(gè)體血清蛋白表達(dá)譜。其中，4個(gè)平和體質(zhì)個(gè)體轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)包括男2例、女2例，年齡（44.75±16.58）歲，體質(zhì)量指數(shù)（25.36±3.45）;3個(gè)濕性體質(zhì)個(gè)體轉(zhuǎn)變?yōu)槠胶腕w質(zhì)包括男2例、女1例，年齡（56.00±27.84）歲，體質(zhì)量指數(shù)（23.03±1.15）。

1.2? 差異表達(dá)蛋白的分析與確定

GEO2R是GEO數(shù)據(jù)庫提供的一個(gè)基于R語言的在線分析程序[5]。利用GEO2R分析“1.1”所獲得的芯片“GSE140769”，將平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)的前后血清蛋白表達(dá)譜（n=4）進(jìn)行GEO2R在線分析，獲取前250個(gè)差異蛋白信息;另外將濕性體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槠胶腕w質(zhì)的前后血清蛋白表達(dá)譜（n=3）進(jìn)行GEO2R在線分析，獲取前250個(gè)差異蛋白信息，根據(jù)篩選條件：P<0.05且|logFC|（fold charge， FC）>1，即差異倍數(shù)大于>2，該絕對值越大，差異表達(dá)越明顯，正負(fù)分別代表上調(diào)與下調(diào)。

1.3? 平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)的顯著差異蛋白GO功能分析

通過R語言中“clusterProfiler”包[6]對平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)的顯著差異蛋白進(jìn)行基因本體（gene ontology， GO）分析，對這些差異蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞組成（cellular component， CC），分子功能（mole?

cular function， MF），生物過程（biological process， BP）進(jìn)行注釋，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4? 平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)的顯著差異蛋白KEGG信號通路以及相關(guān)疾病富集分析

KOBAS是常用的通路與疾病富集分析的生物信息在線分析工具[7]。采用KOBAS 3.0（http：//kobas.cbi.pku.edu.cn/kobas3）在線工具對平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)的顯著差異蛋白進(jìn)行基因通路富集分析以及疾病富集分析。

1.5? 體質(zhì)關(guān)鍵差異蛋白的確定以及GO功能注釋

利用韋恩圖在線工具（http：//bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/）分別將平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)的顯著差異蛋白與濕性體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槠胶腕w質(zhì)的顯著差異蛋白進(jìn)行交叉比對，獲得介導(dǎo)濕性體質(zhì)與平和體質(zhì)關(guān)鍵差異的蛋白。

利用David 6.8在線分析平臺（https：//david.ncifcrf.gov/）的Function Annotation模塊，輸入所獲得的關(guān)鍵蛋白Uniprot ID，通過基因轉(zhuǎn)換工具獲得David 6.8可識別的ID從而進(jìn)行GO功能注釋，對體質(zhì)關(guān)鍵蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞組成、生物過程、分子功能進(jìn)行相應(yīng)的注釋。

2 結(jié)果

2.1? 芯片信息

根據(jù)“1.1”的芯片選入標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合要求的高通量抗體微陣列數(shù)據(jù)集合，即“GSE140769”?！癎SE140769”屬于GPL27785平臺，本研究選取了第一組樣本數(shù)據(jù)包括4個(gè)平和體質(zhì)個(gè)體轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)，3個(gè)濕性體質(zhì)個(gè)體轉(zhuǎn)變?yōu)槠胶腕w質(zhì)，分別保留其體質(zhì)轉(zhuǎn)變前后的血清，通過半定量蛋白質(zhì)組學(xué)陣列（GSH-CAAX00， RayBiotech， Inc.， Peachtree Corners， GA，美國）測量1 000種獨(dú)特人類蛋白質(zhì)的抗體。芯片樣本中濕性體質(zhì)是痰濕體質(zhì)與濕熱體質(zhì)的集合，體質(zhì)的分類符合《中醫(yī)體質(zhì)分類與確定》標(biāo)準(zhǔn)[8]。

2.2? 平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)的顯著差異蛋白以及GO功能分析

將4個(gè)平和體質(zhì)（前）與濕性體質(zhì)（后）血清蛋白進(jìn)行GEO2R在線分析，logFC為濕性體質(zhì)（后）/平和體質(zhì)（前），根據(jù)方法中的篩選條件，得到表1。如表1所示：平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)后，獲得12個(gè)顯著差異蛋白。其中，巨噬細(xì)胞刺激蛋白（macrophage

stimulating protein， MSP）、二肽基肽酶Ⅱ（dipeptidyl peptidase Ⅱ， DPP-Ⅱ）、唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素7（sialic acid-binding ig-like lectin 7， Siglec-7）、髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1（triggering receptors expressed on myeloid cells-l， TREML-1）等蛋白上調(diào)，Nestin、TAFA2、IGSF3等下調(diào)。

為了進(jìn)一步探討平和體質(zhì)（前）與濕性體質(zhì)（后）的顯著差異蛋白介導(dǎo)的生物功能，對其進(jìn)行GO分析。結(jié)果顯示：細(xì)胞組成主要參與細(xì)胞質(zhì)應(yīng)激顆粒、多核糖體組成;分子功能以受體配體活性、絲氨酸肽酶活性為主;另外在生物過程中主要參與神經(jīng)體細(xì)胞調(diào)節(jié)、干細(xì)胞增殖等。見圖1。

2.3? 平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)的顯著差異蛋白信號通路與疾病分析

平和體質(zhì)（前）與濕性體質(zhì)（后）的顯著差異蛋白KEGG信號通路以及疾病分析如圖2-3所示，其中信號通路中聯(lián)系最為密切的分別是淋巴細(xì)胞與非淋巴細(xì)胞之間的免疫信號通路以及MSP/RON信號通路，疾病富集分析顯示其與潰瘍性結(jié)腸炎以及慢性阻塞性肺疾病等疾病密切相關(guān)。

2.4? 濕性體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槠胶腕w質(zhì)的顯著差異蛋白

同理將3個(gè)濕性體質(zhì)（前）轉(zhuǎn)變?yōu)槠胶腕w質(zhì)（后）血清樣本通過高通量抗體微陣列的分析結(jié)果，篩選要求同方法，得到14個(gè)平和體質(zhì)的顯著差異蛋白，可觀察到在平和體質(zhì)中GSTM1、HAO-1、Fgr等蛋白顯著上升;而MSP、DPPII、Siglec-7等蛋白表達(dá)顯著下降。見表2。

2.5? 濕性體質(zhì)與平和體質(zhì)的關(guān)鍵差異蛋白

將平和體質(zhì)（前）與濕性體質(zhì)（后）的12個(gè)顯著差異蛋白與濕性體質(zhì)（前）與平和體質(zhì)（后）的14個(gè)顯著差異蛋白，通過韋恩圖進(jìn)行交叉比對，得到4個(gè)關(guān)鍵蛋白分別是MSP、DPPII、Siglec-7、TREML1，且這4個(gè)蛋白在平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)后中顯著上調(diào)，而在濕性體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槠胶腕w質(zhì)后中顯著下調(diào)。見表3。

2.6? 濕性體質(zhì)與平和體質(zhì)關(guān)鍵差異蛋白的GO功能注釋分析

進(jìn)一步GO功能注釋顯示MSP、DPPII、Siglec-7、TREML1參與的生物過程主要有炎癥反應(yīng)與細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)，細(xì)胞組成主要是質(zhì)膜、細(xì)胞外體等，介導(dǎo)的分子功能主要參與酪氨酸激酶受體活性激活、糖結(jié)合以及相關(guān)的受體活性，通路分析顯示主要涉及到MSP/RON信號通路。見表4。

3 討論

體質(zhì)的轉(zhuǎn)化體現(xiàn)了“體質(zhì)的可調(diào)”，調(diào)控體質(zhì)對于中醫(yī)“治未病”有著重要意義[9]，而目前鮮有關(guān)于體質(zhì)轉(zhuǎn)化的報(bào)道。不同于以往的組間差異分析，本文選取了相關(guān)體質(zhì)轉(zhuǎn)化前后的血清高通量抗體微陣列數(shù)據(jù)，獲得了4個(gè)平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)（痰濕體質(zhì)或濕熱體質(zhì)）后的12個(gè)顯著差異表達(dá)蛋白以及3個(gè)濕性體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槠胶腕w質(zhì)后的14個(gè)顯著差異表達(dá)蛋白，另外通過交叉對比獲得介導(dǎo)濕性體質(zhì)與平和體質(zhì)差異的關(guān)鍵蛋白，從蛋白水平對濕性體質(zhì)分子生物學(xué)特征進(jìn)行初步探索。

平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)的顯著差異蛋白GO分析與信號通路分析顯示差異蛋白主要與淋巴、非淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫相互作用密切相關(guān)，這與目前關(guān)于濕性體質(zhì)的生物學(xué)研究結(jié)果一致[10-11]。其次是MSP/RON信號通路，MSP/RON信號傳導(dǎo)通路在炎癥以及代謝中都發(fā)揮重要的作用[12]。MSP/RON通路的異常會(huì)促進(jìn)腸道炎癥的發(fā)生，增加了克羅恩病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13]。而濕性體質(zhì)是克羅恩病的易患體質(zhì)類型[14-15]，進(jìn)一步提示MSP/RON信號通路可能是濕性體質(zhì)關(guān)鍵的信號通路。另外，在代謝方面，MSP/RON信號通路介導(dǎo)的生理功能可以抑制肝臟的脂質(zhì)代謝以及糖異生，其在肝脂質(zhì)和葡萄糖代謝中具有潛在的有益作用，提示MSP可以作為維持代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，為代謝綜合征提供新的治療靶點(diǎn)[16]。這為濕性體質(zhì)在治療代謝性疾病，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)個(gè)體化醫(yī)療提供了一個(gè)新的治療方向，也為今后的調(diào)體干預(yù)藥物的研發(fā)提供了新的靶點(diǎn)。

平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)的顯著差異蛋白疾病分析顯示與多種疾病密切相關(guān)，其中以潰瘍性結(jié)腸炎最為密切。朱微微等[17]關(guān)于不同中醫(yī)體質(zhì)類型與潰瘍性結(jié)腸炎的Logistic回歸分析結(jié)果表明痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)與潰瘍性結(jié)腸炎的患病率密切相關(guān)，痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)是導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎的主要危險(xiǎn)因素。這與本文濕性體質(zhì)顯著差異蛋白疾病分析結(jié)果一致，進(jìn)一步驗(yàn)證了濕性體質(zhì)顯著差異蛋白疾病富集分析結(jié)果的可靠性，為痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)是潰瘍性結(jié)腸炎的高發(fā)體質(zhì)提供了一個(gè)新的生物學(xué)證據(jù)。除此之外，與該12個(gè)差異蛋白疾病富集相關(guān)的慢性阻塞性肺疾病[18]、支氣管哮喘[19-20]、周圍神經(jīng)疾病[21]等疾病均在目前已有的關(guān)于濕性體質(zhì)（痰濕質(zhì)與濕熱質(zhì)）研究中得到了驗(yàn)證。另外，在對濕性體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槠胶腕w質(zhì)的14個(gè)顯著差異蛋白進(jìn)行疾病富集分析時(shí)發(fā)現(xiàn)其與濕性體質(zhì)的相關(guān)疾?。ㄈ鐫冃越Y(jié)腸炎、慢性阻塞性肺疾病等）沒有相關(guān)性，因此，從生物信息的角度證明，通過調(diào)體干預(yù)改善體質(zhì)可以減少其相關(guān)疾病的發(fā)生與復(fù)發(fā)，達(dá)到中醫(yī)未病養(yǎng)生，防病于先的“治未病”的目的[22]。

值得一提的是，MSP、DPP-Ⅱ、Siglec-7、TREML-1分別在平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)的顯著差異蛋白中上調(diào)，而在濕性體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槠胶腕w質(zhì)的顯著差異蛋白中下調(diào)，據(jù)此我們推測該4個(gè)蛋白所介導(dǎo)的生理功能可能是導(dǎo)致平和體質(zhì)與濕性體質(zhì)差異的重要組成部分。另外，GO功能注釋顯示該4個(gè)蛋白介導(dǎo)的生理功能主要與炎癥反應(yīng)以及免疫應(yīng)答反應(yīng)相關(guān)，通路分析顯示主要與MSP/RON信號通路相關(guān)，這與平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)顯著差異蛋白研究結(jié)果一致，進(jìn)一步提示MSP、DPPII、Siglec-7、TREML1介導(dǎo)的免疫應(yīng)答與炎癥反應(yīng)，以及MSP/RON信號通路可能是濕性體質(zhì)關(guān)鍵的生物學(xué)機(jī)制。

目前，中醫(yī)的體質(zhì)分型標(biāo)準(zhǔn)百家爭鳴，雖有中醫(yī)體質(zhì)量表與《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》標(biāo)準(zhǔn)，但量化的指標(biāo)不明確，可能會(huì)造成主觀上的偏差[23-24]。而MSP、DPP-Ⅱ、Siglec-7、TREML-1可能是介導(dǎo)濕性體質(zhì)與平和體質(zhì)差異的關(guān)鍵蛋白，這為目前體質(zhì)分型普遍存在的量化指標(biāo)不明確提供了一個(gè)很好的解決思路，但其是否能成為濕性體質(zhì)與平和體質(zhì)分類的量化指標(biāo)，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

蛋白研究體質(zhì)能夠?qū)w質(zhì)要素進(jìn)行更好地反映，蛋白的動(dòng)態(tài)表達(dá)能較好地反映體質(zhì)的可變性和可調(diào)性[25]，本文首次從體質(zhì)轉(zhuǎn)化的角度進(jìn)行差異分析，通過平和體質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥泽w質(zhì)顯著差異蛋白進(jìn)一步證明濕性體質(zhì)存在罹患潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、慢性阻塞性肺疾病高風(fēng)險(xiǎn)，而調(diào)體干預(yù)轉(zhuǎn)化體質(zhì)可以達(dá)到中醫(yī)“治未病”的目的，預(yù)防疾病的發(fā)生發(fā)展。MSP、DPP-Ⅱ、Siglec-7、TREML-1體質(zhì)關(guān)鍵差異蛋白介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答反應(yīng)、MSP/RON信號通路可能是濕性體質(zhì)與平和體質(zhì)差異的關(guān)鍵的生物學(xué)基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

[1] 孫淑嫻，馬嘉軼，倪? 誠，等.基于“體質(zhì)土壤學(xué)說”的調(diào)體防控痰濕體質(zhì)相關(guān)代謝性疾病的研究思路[J].中華中醫(yī)藥雜志，2018，33（11）： 5020-5022.

[2] 匡調(diào)元.中醫(yī)病理研究[M].上海： 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1980：85.

[3] 杜冉峰.基于生物信息學(xué)的痰濕體質(zhì)相關(guān)疾病異病同治的分子機(jī)制研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[4] 周俊亮，潘佩光，劉友章，等.蛋白質(zhì)組學(xué)在氣虛體質(zhì)研究中的應(yīng)用[J].世界中醫(yī)藥，2009，4（1）：46-48.

[5] BARRETT T， WILHITE S E， LEDOUX P， et al. NCBI GEO： Archive for functional genomics data sets-update[J]. Nucleic Acids Research， 2013， 41（D1）： 991-995.

[6] YU G C， WANG L G， HAN Y Y， et al. clusterProfiler： an R package for comparing biological themes among gene clusters[J]. Omics， 2012， 16（5）： 284-287.

[7] XIE C， MAO X Z， HUANG J J， et al. KOBAS 2.0： A web server for annotation and identification of enriched pathways and diseases[J]. Nucleic Acids Research， 2011， 39（suppl 2）： 316-322.

[8] TAN F， CHEN X Y， ZHANG H H， et al. Differences in serum proteins in traditional Chinese medicine constitutional population： Analysis and verification[J]. Journal of Leukocyte Biology， 2020， 108（2）： 547-557.

[9] 吳夏秋，儲利勝，黃愛軍，等.預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)中醫(yī)藥特色課程群的建設(shè)與實(shí)踐[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2019，46（3）：573-576.

[10] 王東坡.痰濕體質(zhì)及其基因表達(dá)特征研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2006.

[11] 鄭璐玉.痰濕體質(zhì)人群炎癥相關(guān)機(jī)制研究[D].北京： 北京中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[12] LI J Y， CHANDA D， SHIRI-SVERDLOV R， et al. MSP： An emerging player in metabolic syndrome[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews， 2015， 26（1）： 75-82.

[13] GOYETTE P， LEFEBVRE C， NG A， et al. Gene-centric association mapping of chromosome 3p implicates MST1 in IBD pathogenesis[J]. Mucosal Immunology， 2008， 1（2）： 131-138.

[14] 吉新強(qiáng).克羅恩病中醫(yī)證型分布規(guī)律及與體質(zhì)分類關(guān)系的研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[15] 陳? 珊.克羅恩病的中醫(yī)體質(zhì)分型[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[16] CHANDA D， LI T G， SONG K H， et al. Hepatocyte growth factor family negatively regulates hepatic gluconeogenesis via induction of orphan nuclear receptor small heterodimer partner in primary hepatocytes[J]. The Journal of Biological Chemistry， 2009， 284（42）： 28510-28521.

[17] 朱微微，黃全海，池美華，等.不同中醫(yī)體質(zhì)類型與潰瘍性結(jié)腸炎的Logistic回歸分析[J].新中醫(yī)，2019，51（5）：50-52.

[18] 張興彩，蔡余力，張偉，等.中醫(yī)痰濕體質(zhì)與慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性研究[J].中醫(yī)研究，2013，26（10）：13-15.

[19] 鄧金釵，鄭小偉，陳圣華，等.支氣管哮喘緩解期中醫(yī)體質(zhì)的分布特點(diǎn)[J].中華中醫(yī)藥雜志，2018，33（3）：945-947.

[20] 狄冠麟，劉桂穎，胡? 珀，等.支氣管哮喘緩解期中醫(yī)體質(zhì)和證候的分布及分析[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（6）：1972-1974.

[21] 林月程.住院2型糖尿病患者周圍神經(jīng)病變與中醫(yī)體質(zhì)的關(guān)系[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[22] 謝惠波，楊? 艷，蘇紅衛(wèi)，等.中國養(yǎng)生文化中的預(yù)防醫(yī)學(xué)思想研究[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2014，41（22）：4100-4102.

[23] 夏? 婧，劉曉培，王志紅.中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說研究進(jìn)展[J].河南中醫(yī)，2017，37（3）：551-555.

[24] 林景峰，高? 強(qiáng)，劉甘露，等.基于多組全基因組表達(dá)譜的陽虛人群關(guān)鍵候選基因集和通路篩選及生物信息學(xué)分析[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，41（3）：425-430.

[25] 孫淑嫻.基于質(zhì)譜技術(shù)的陰虛陽虛體質(zhì)蛋白表達(dá)特征分析[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2019.