尿液AD7c-NTP與阿爾茨海默?。?/h1>
2021-07-28 10:02:56梁春華肖小華胡火有
罕少疾病雜志 2021年4期
梁春華 肖小華,* 胡火有
1.深圳大學第一附屬醫(yī)院(深圳市第二人民醫(yī)院)老年醫(yī)學科 (廣東 深圳 518035)
2.深圳大學第一附屬醫(yī)院(深圳市第二人民醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科 (廣東 深圳 518035)
阿爾茨海默病(alzheimer's disease，AD)是一種逐漸進展的退行性腦病，是癡呆癥的最常見病因，占所有癡呆病例的60%～80%[1-2]，AD患者早期主要表現(xiàn)為近事記憶的下降，隨后出現(xiàn)其他認知功能減退(如視空間、執(zhí)行功能、計算力、語言等)，最后逐步喪失生活自理能力。AD的病理改變主要有Aβ淀粉樣蛋白聚集形成的細胞外淀粉樣斑塊(即老年斑)、異常磷酸化tau蛋白形成的細胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)及神經(jīng)炎癥等。目前尚未發(fā)現(xiàn)針對AD有效的治療手段，且AD患者一旦出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，平均存活時間僅約10～12年[3]。因此，AD患者的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預具有重大意義。2011年，美國國立老化研究所和阿爾茨海默協(xié)會首次將生物標志物的概念納入到AD診斷標準中[4]，生物標志物證據(jù)可增強AD診斷的病理生理特異性。腦脊液中Aβ淀粉樣蛋白、tau蛋白、磷酸化tau蛋白等已被認為有助于AD的早期診斷。但考慮到腦脊液采集的有創(chuàng)性、不易被大眾接受等缺點，難以在臨床中推廣應(yīng)用。
近些年國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)絲蛋白(alzheimer-associated neuronal thread protein，AD7c-NTP)在AD患者的腦組織、腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)及尿液中選擇性升高，且其診斷AD的靈敏度及特異度均較高，其中尿液AD7c-NTP與腦脊液具有相似的診斷價值。與CSF相比，尿液具有非侵入性、取材方便、經(jīng)濟安全等優(yōu)點，適合用于早期AD的人群篩查。本文將對近些年有關(guān)尿液AD7c-NTP與AD之間的研究進行綜述。
1 AD7c-NTP概況、分布
AD7c-NTP是一種神經(jīng)元跨膜磷蛋白，屬于神經(jīng)絲蛋白家族的成員之一。1992年，麻省總醫(yī)院的de la Monte等[5]在AD患者大腦中發(fā)現(xiàn)大量與神經(jīng)元纖維纏結(jié)有關(guān)的神經(jīng)絲蛋白(neuronal thread protein，NTP)，NTP能誘導神經(jīng)元細胞凋亡和線粒體功能障礙，并提出NTP的過表達可能是大腦神經(jīng)元變性的標志。在AD患者腦組織的神經(jīng)元周圍核、神經(jīng)纖維和軸突中均檢測到NTP的高水平免疫反應(yīng)[6]。此外，研究者們還發(fā)現(xiàn)[7-8]，NTP的表達受胰島素和胰島素樣生長因子1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)的調(diào)節(jié)，胰島素能夠上調(diào)NTP的表達，當胰島素刺激60分鐘后即可達磷酸化NTP的峰值水平。隨后，在1997年，de la Monte團隊成功在腦組織中分離出一種包含1442個核苷酸的cDNA，命名為AD7c-NTP，其分子量約為41kD，主要表達于神經(jīng)元胞體和軸突中，可特異性反映腦神經(jīng)元的損傷，異常表達的AD7c-NTP可促進神經(jīng)炎的發(fā)生與腦細胞的凋亡；利用AD7c-NTP cDNA探針檢測到相關(guān)的mRNA轉(zhuǎn)錄物在人大腦的額葉和顳葉中特異性表達，但在胰腺、腎、肝、脾、胃腸道(各個區(qū)域)、卵巢、輸卵管、子宮、甲狀腺、肺、骨骼肌、睪丸和胸腺等區(qū)域并未發(fā)現(xiàn)表達[9]。AD7c-NTP基因在AD疾病早期即出現(xiàn)過表達，在大腦中，AD7c-NTP免疫反應(yīng)的升高與tau-1、磷酸化神經(jīng)絲和神經(jīng)節(jié)苷脂A2B5的周圍核累積共定位，而與Aβ淀粉樣蛋白沉積無明顯關(guān)系[10]。AD7c-NTP可能通過胰島素或IGF1刺激調(diào)節(jié)，腦神經(jīng)元具有豐富的胰島素/IGF-1受體，胰島素/IGF-1信號傳導受損可能會導致神經(jīng)元內(nèi)的AD7c-NTP過表達，從而加速神經(jīng)元的變性壞死[10-11]。多項研究證實，AD的早期可以在皮質(zhì)神經(jīng)元、腦組織提取物、腦脊液和尿液中檢測到AD7c-NTP[9-10,12]。
2 腦脊液及尿液AD7c-NTP水平與AD診斷的關(guān)系
1997年，Monte等[9]首次利用酶聯(lián)夾心免疫測定法(enzyme-linked sandwich immunoassay，ELSIA)檢測到AD患者腦脊液中的AD7c-NTP明顯增高，89%的早期臨床AD患者CSF中AD7c-NTP高于2.0ng/mL，確診晚期AD患者CSF中AD7c-NTP的平均水平高于可能或很可能的AD患者的兩倍，表明CSF中的AD7c-NTP水平可能隨著AD神經(jīng)變性的進展而增高。在AD患者中，當tau蛋白過度磷酸化時，若神經(jīng)元出現(xiàn)變性壞死，會釋放AD7c-NTP至腦脊液中，此時腦脊液中的AD7c-NTP水平會顯著升高。Kahle等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組[(2.09±1.84)ng/mL]相比，AD組CSF中AD7c-NTP水平[(3.09±1.49)ng/m]顯著升高，其診斷AD的敏感度為70%，特異度為87%，且提出CSF中的AD7c-NTP水平與AD病情嚴重程度呈正相關(guān)。
1998年，Ghanbari等[12]發(fā)現(xiàn)AD組患者尿液中AD7c-NTP水平顯著高于非AD組，且其分子量與腦組織及CSF中的AD7c-NTP相同，若取1.5ng/mL為界值，尿液診斷AD的靈敏度及特異度與CSF相當，均可達80%以上。Chen等[14]的研究同樣證實，在AD診斷方面，尿液中AD7c-NTP與CSF中AD7c-NTP具有相似的靈敏度和特異度，此外，他們還發(fā)現(xiàn)輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者血清中AD7c-NTP水平[(499±139)ng/L]明顯高于健康對照組[(271±105)ng/L]，但其診斷的靈敏度及特異度不如尿液和腦脊液?，F(xiàn)階段，關(guān)于血清AD7c-NTP的研究較少，其診斷價值尚不明確，需進一步研究。Munzar等[15]和Goodman等[16]研究發(fā)現(xiàn)，尿液AD7c-NTP診斷AD的特異性高達90%以上，提示尿AD7c-NTP可能是AD患者特有的一種生物標記物。朱瑞等[17]利用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測尿液中AD7c-NTP水平，若以1.5μg/L為臨界值，尿AD7c-NTP診斷AD的靈敏度為90.6%，特異性91.8%，這與李亞健等[18]的研究結(jié)果相似。隨后幾項研究均指出，AD患者尿AD7c-NTP水平明顯高于認知功能正常組[19-21]。Aβ是β淀粉樣蛋白前體蛋白的水解產(chǎn)物[22]，主要包括Aβ40和Aβ42兩種不同的形式，Aβ40廣泛分布于正常老年人和AD患者腦組織中，而Aβ42則相互聚集形成大量的老年斑(senile plaque，SP)沉積于AD腦組織中，從而啟動大腦神經(jīng)元變性等病理改變。Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，尿AD7c-NTP在Aβ陽性者中的水平[(2.27±2.22)ng/mL]明顯高于Aβ陰性者[(0.55±0.60)ng/mL]，若取1.46ng/mL作為界值，尿AD7c-NTP反映AD及MCI患者腦組織中Aβ淀粉樣蛋白沉積的靈敏度為68.8%，特異度為92.9%，這提示尿液AD7c-NTP水平與Aβ淀粉樣蛋白沉積有一定的相關(guān)性。張李娜等[24]以1.5ng/mL為臨界值，尿AD7c-NTP在AD患者診斷中的靈敏度和特異度分別為83.3%、89.1%，在遺忘型輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)患者中分別為69.1%、89.1%，且兩組尿AD7c-NTP水平[AD組(2.21±1.07)ng/mL；aMCI組(1.68±0.81)ng/mL]均顯著高于健康對照組[(0.83±0.42)ng/mL]，差異有統(tǒng)計學意義，提示尿AD7C-NTP水平的檢測不僅有助于AD的診斷，而且對aMCI患者也具有較高的診斷價值。以上研究詳細信息見表1。
表1 1998-2021年阿爾茨海默病患者尿AD7c-NTP診斷試驗研究匯總
尿液具有易收集、無創(chuàng)、經(jīng)濟安全等優(yōu)點，在未來尿AD7c-NTP有望成為篩查AD的一種標志物。該指標的局限性在于對尿液標本要求較高，一般留取晨尿中段尿為標本。但有研究認為，隨機尿可以代替晨尿進行AD7c-NTP的檢測，若無法及時處理尿液標本，可加用硼酸防腐劑儲存在4℃環(huán)境下，但不建議將尿標本進行冷凍處理[25]。尿PH、蛋白、紅細胞、白細胞、比重及結(jié)晶等的異常，均不能作為合格的標本，尿AD7c-NTP結(jié)果易受各種生理和病理因素，以及其他混淆因素影響[12,26-27]。多項研究表明，女性的尿液AD7c-NTP含量高于男性，且尿液AD7c-NTP水平隨年齡增長而增加[28-30]?？赡艿脑蚴茿D屬于一種老年性疾病，隨著年齡增長，其發(fā)病率呈指數(shù)增加，相比于男性，女性接受教育的機會較少，患抑郁癥的風險大，抑郁癥晚期常合并有認知障礙，性激素可能對認知功能有一定影響[30-31]。Li等[30]研究發(fā)現(xiàn)，尿AD7c-NTP在低教育水平和未婚人群中含量升高，且與血液HBA1c、胰島素和甘油三酯水平呈正相關(guān)性，但其不受血液中超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)及腎功能等影響，提示尿AD7c-NTP可能是預測AD風險的潛在指標。
3 尿AD7C-NTP與AD疾病嚴重程度的關(guān)系
主觀認知功能下降(subjective cognitive decline，SCD)是AD的高危階段，有研究表明，約26.6%的SCD患者在4年內(nèi)發(fā)展為MCI，14.1%的SCD發(fā)展為AD[32]，Li等[33]發(fā)現(xiàn)，尿液AD7c-NTP水平在SCD組[(0.7561±0.5657)ng/mL]與認知功能正常組[(0.7214±0.5077)ng/mL]之間無明顯差異，可能的原因是SCD處于AD的極早期階段，該時期大腦神經(jīng)元病理改變不明顯，盡管約12%～43%的SCD患者腦組織中有淀粉樣蛋白的沉積，進展性SCD患者腦脊液中有更低Aβ蛋白水平及更高的tau蛋白水平，但淀粉樣蛋白和tau蛋白仍不能區(qū)分SCD和認知正常老年人[34-35]。MCI患者尿AD7C-NTP水平高于健康人群[36]，當取268.57ng/L為臨界值時，其診斷MCI的靈敏度和特異度分別高達83.3%和90.0%[14]，因此提出尿AD7c-NTP可能是早期診斷MCI的重要生物標志物。多項研究表明，尿AD7c-NTP水平與MOCA評分及MMSE評分呈負相關(guān)[24,33,37]。而Zhang等[23]研究未發(fā)現(xiàn)尿AD7c-NTP與MMSE評分之間有明顯相關(guān)性，可能的原因在于僅納入22例輕度至中度AD和8例MCI患者，樣本量較小，結(jié)果存在一定誤差。Goodman等[16]按照1984年國際AD診斷標準將研究對象分為4組：很可能的AD、可能的AD、MCI及明確的非AD組，發(fā)現(xiàn)4組尿液AD7c-NTP的平均水平呈依次下降的趨勢。黎敏等[21]發(fā)現(xiàn)輕度、中度及重度AD患者之間尿AD7c-NTP含量分別為(1.46±0.35)、(1.95±0.40)、(2.41±0.75)存在顯著的差異，且各組間的差異有統(tǒng)計學意義，尿AD7c-NTP隨認知水平的降低而升高。隨著AD患者病程的進展，其尿AD7c-NTP的水平均有所升高，且升高的程度與AD疾病嚴重程度呈正比[10,13,17,27]。綜上，筆者認為尿液AD7c-NTP的含量與AD病情嚴重程度相關(guān)，且隨著AD病程的延長其含量逐漸增高。
4 尿AD7c-NTP與其他疾病
He等[28]研究認為，尿AD7c-NTP水平與高血壓、腦卒中、糖尿病、高血脂、腎功能不全、癌癥、慢性肺病、慢性肝病等非神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間無明顯相關(guān)性。帕金森病(parkinson disease，PD)與AD相似，均屬于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，PD患者晚期易出現(xiàn)認知功能障礙，PD癡呆被認為可能是在PD的基礎(chǔ)上出現(xiàn)AD相關(guān)病理改變。于庭洪等[38]發(fā)現(xiàn)尿AD7c-NTP在PD輕度認知功能障礙患者中顯著升高，但其升高的原因可能與PD癡呆的神經(jīng)病理改變相關(guān)。Youn等[27]認為盡管PD患者尿AD7c-NTP含量與對照組之間未見明顯差異，但仍有30%的PD患者尿AD7c-NTP含量大于22.0μg/mL，其升高的原因尚未明確。Li等[33]研究尿AD7c-NTP水平與認知功能及抑郁癥之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)合并認知障礙的抑郁癥患者尿液AD7c-NTP含量顯著高于認知功能正常的抑郁癥患者，且在抑郁癥患者中，尿AD7c-NTP水平與MMSE及MoCA評分呈負相關(guān)，但與抑郁評分(HAMD及HAMA評分)之間無明顯相關(guān)性，提示在抑郁癥患者中尿AD7c-NTP水平異常是由認知障礙所引起。同樣地，AD7c-NTP在多發(fā)性硬化等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也未見明顯異常表達[9]。以上結(jié)果表明，AD7c-NTP的過表達是AD的特異性表現(xiàn)，而不是衰老或大腦變性的非特異性變化。
5 結(jié)論與展望
AD7c-NTP與AD的神經(jīng)病理改變密切相關(guān)，特異性表達于AD及MCI患者腦組織中，在其他慢性疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均未發(fā)現(xiàn)類似特異性的增高，腦脊液及尿液中AD7c-NTP被認為具有相似的診斷靈敏度和特異度，但由于腰穿操作的復雜性及有創(chuàng)性，限制了腦脊液AD7c-NTP在臨床AD篩查與診斷中的廣泛應(yīng)用。尿液標本易收集、無創(chuàng)傷性、檢測方法簡單，使得尿AD7c-NTP有望成為診斷AD的潛在生物標志物，有可能在篩查及診斷AD方面推廣應(yīng)用。目前關(guān)于AD7c-NTP的研究還有很多未知，比如：AD7c-NTP在AD病理過程中的作用機制及與tau蛋白等病理改變之間的具體關(guān)系如何？為何其在尿液中選擇性升高，其在血液中是否具有類似特異性表達？尿液作為人體的一種排泄物，容易受各種因素影響，我們檢測時將如何嚴格把控尿液樣本的質(zhì)量？且目前缺乏統(tǒng)一的診斷臨界值，盡管多項研究[12,20,24]以大于1.5ng/mL為界，尿AD7c-NTP診斷AD的靈敏度及特異度均較高，但考慮到檢測的方法及試劑盒等不同，統(tǒng)一的臨界值尚需更多的研究進一步證實。此外，針對不同年齡段及性別診斷的臨界值是否需要調(diào)整尚不明確，有待進一步深入研究。
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阿爾茨海默病(alzheimer's disease，AD)是一種逐漸進展的退行性腦病，是癡呆癥的最常見病因，占所有癡呆病例的60%～80%[1-2]，AD患者早期主要表現(xiàn)為近事記憶的下降，隨后出現(xiàn)其他認知功能減退(如視空間、執(zhí)行功能、計算力、語言等)，最后逐步喪失生活自理能力。AD的病理改變主要有Aβ淀粉樣蛋白聚集形成的細胞外淀粉樣斑塊(即老年斑)、異常磷酸化tau蛋白形成的細胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)及神經(jīng)炎癥等。目前尚未發(fā)現(xiàn)針對AD有效的治療手段，且AD患者一旦出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，平均存活時間僅約10～12年[3]。因此，AD患者的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預具有重大意義。2011年，美國國立老化研究所和阿爾茨海默協(xié)會首次將生物標志物的概念納入到AD診斷標準中[4]，生物標志物證據(jù)可增強AD診斷的病理生理特異性。腦脊液中Aβ淀粉樣蛋白、tau蛋白、磷酸化tau蛋白等已被認為有助于AD的早期診斷。但考慮到腦脊液采集的有創(chuàng)性、不易被大眾接受等缺點，難以在臨床中推廣應(yīng)用。
近些年國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)絲蛋白(alzheimer-associated neuronal thread protein，AD7c-NTP)在AD患者的腦組織、腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)及尿液中選擇性升高，且其診斷AD的靈敏度及特異度均較高，其中尿液AD7c-NTP與腦脊液具有相似的診斷價值。與CSF相比，尿液具有非侵入性、取材方便、經(jīng)濟安全等優(yōu)點，適合用于早期AD的人群篩查。本文將對近些年有關(guān)尿液AD7c-NTP與AD之間的研究進行綜述。
1 AD7c-NTP概況、分布
AD7c-NTP是一種神經(jīng)元跨膜磷蛋白，屬于神經(jīng)絲蛋白家族的成員之一。1992年，麻省總醫(yī)院的de la Monte等[5]在AD患者大腦中發(fā)現(xiàn)大量與神經(jīng)元纖維纏結(jié)有關(guān)的神經(jīng)絲蛋白(neuronal thread protein，NTP)，NTP能誘導神經(jīng)元細胞凋亡和線粒體功能障礙，并提出NTP的過表達可能是大腦神經(jīng)元變性的標志。在AD患者腦組織的神經(jīng)元周圍核、神經(jīng)纖維和軸突中均檢測到NTP的高水平免疫反應(yīng)[6]。此外，研究者們還發(fā)現(xiàn)[7-8]，NTP的表達受胰島素和胰島素樣生長因子1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)的調(diào)節(jié)，胰島素能夠上調(diào)NTP的表達，當胰島素刺激60分鐘后即可達磷酸化NTP的峰值水平。隨后，在1997年，de la Monte團隊成功在腦組織中分離出一種包含1442個核苷酸的cDNA，命名為AD7c-NTP，其分子量約為41kD，主要表達于神經(jīng)元胞體和軸突中，可特異性反映腦神經(jīng)元的損傷，異常表達的AD7c-NTP可促進神經(jīng)炎的發(fā)生與腦細胞的凋亡；利用AD7c-NTP cDNA探針檢測到相關(guān)的mRNA轉(zhuǎn)錄物在人大腦的額葉和顳葉中特異性表達，但在胰腺、腎、肝、脾、胃腸道(各個區(qū)域)、卵巢、輸卵管、子宮、甲狀腺、肺、骨骼肌、睪丸和胸腺等區(qū)域并未發(fā)現(xiàn)表達[9]。AD7c-NTP基因在AD疾病早期即出現(xiàn)過表達，在大腦中，AD7c-NTP免疫反應(yīng)的升高與tau-1、磷酸化神經(jīng)絲和神經(jīng)節(jié)苷脂A2B5的周圍核累積共定位，而與Aβ淀粉樣蛋白沉積無明顯關(guān)系[10]。AD7c-NTP可能通過胰島素或IGF1刺激調(diào)節(jié)，腦神經(jīng)元具有豐富的胰島素/IGF-1受體，胰島素/IGF-1信號傳導受損可能會導致神經(jīng)元內(nèi)的AD7c-NTP過表達，從而加速神經(jīng)元的變性壞死[10-11]。多項研究證實，AD的早期可以在皮質(zhì)神經(jīng)元、腦組織提取物、腦脊液和尿液中檢測到AD7c-NTP[9-10,12]。
2 腦脊液及尿液AD7c-NTP水平與AD診斷的關(guān)系
1997年，Monte等[9]首次利用酶聯(lián)夾心免疫測定法(enzyme-linked sandwich immunoassay，ELSIA)檢測到AD患者腦脊液中的AD7c-NTP明顯增高，89%的早期臨床AD患者CSF中AD7c-NTP高于2.0ng/mL，確診晚期AD患者CSF中AD7c-NTP的平均水平高于可能或很可能的AD患者的兩倍，表明CSF中的AD7c-NTP水平可能隨著AD神經(jīng)變性的進展而增高。在AD患者中，當tau蛋白過度磷酸化時，若神經(jīng)元出現(xiàn)變性壞死，會釋放AD7c-NTP至腦脊液中，此時腦脊液中的AD7c-NTP水平會顯著升高。Kahle等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組[(2.09±1.84)ng/mL]相比，AD組CSF中AD7c-NTP水平[(3.09±1.49)ng/m]顯著升高，其診斷AD的敏感度為70%，特異度為87%，且提出CSF中的AD7c-NTP水平與AD病情嚴重程度呈正相關(guān)。
1998年，Ghanbari等[12]發(fā)現(xiàn)AD組患者尿液中AD7c-NTP水平顯著高于非AD組，且其分子量與腦組織及CSF中的AD7c-NTP相同，若取1.5ng/mL為界值，尿液診斷AD的靈敏度及特異度與CSF相當，均可達80%以上。Chen等[14]的研究同樣證實，在AD診斷方面，尿液中AD7c-NTP與CSF中AD7c-NTP具有相似的靈敏度和特異度，此外，他們還發(fā)現(xiàn)輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者血清中AD7c-NTP水平[(499±139)ng/L]明顯高于健康對照組[(271±105)ng/L]，但其診斷的靈敏度及特異度不如尿液和腦脊液?，F(xiàn)階段，關(guān)于血清AD7c-NTP的研究較少，其診斷價值尚不明確，需進一步研究。Munzar等[15]和Goodman等[16]研究發(fā)現(xiàn)，尿液AD7c-NTP診斷AD的特異性高達90%以上，提示尿AD7c-NTP可能是AD患者特有的一種生物標記物。朱瑞等[17]利用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測尿液中AD7c-NTP水平，若以1.5μg/L為臨界值，尿AD7c-NTP診斷AD的靈敏度為90.6%，特異性91.8%，這與李亞健等[18]的研究結(jié)果相似。隨后幾項研究均指出，AD患者尿AD7c-NTP水平明顯高于認知功能正常組[19-21]。Aβ是β淀粉樣蛋白前體蛋白的水解產(chǎn)物[22]，主要包括Aβ40和Aβ42兩種不同的形式，Aβ40廣泛分布于正常老年人和AD患者腦組織中，而Aβ42則相互聚集形成大量的老年斑(senile plaque，SP)沉積于AD腦組織中，從而啟動大腦神經(jīng)元變性等病理改變。Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，尿AD7c-NTP在Aβ陽性者中的水平[(2.27±2.22)ng/mL]明顯高于Aβ陰性者[(0.55±0.60)ng/mL]，若取1.46ng/mL作為界值，尿AD7c-NTP反映AD及MCI患者腦組織中Aβ淀粉樣蛋白沉積的靈敏度為68.8%，特異度為92.9%，這提示尿液AD7c-NTP水平與Aβ淀粉樣蛋白沉積有一定的相關(guān)性。張李娜等[24]以1.5ng/mL為臨界值，尿AD7c-NTP在AD患者診斷中的靈敏度和特異度分別為83.3%、89.1%，在遺忘型輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)患者中分別為69.1%、89.1%，且兩組尿AD7c-NTP水平[AD組(2.21±1.07)ng/mL；aMCI組(1.68±0.81)ng/mL]均顯著高于健康對照組[(0.83±0.42)ng/mL]，差異有統(tǒng)計學意義，提示尿AD7C-NTP水平的檢測不僅有助于AD的診斷，而且對aMCI患者也具有較高的診斷價值。以上研究詳細信息見表1。
表1 1998-2021年阿爾茨海默病患者尿AD7c-NTP診斷試驗研究匯總
尿液具有易收集、無創(chuàng)、經(jīng)濟安全等優(yōu)點，在未來尿AD7c-NTP有望成為篩查AD的一種標志物。該指標的局限性在于對尿液標本要求較高，一般留取晨尿中段尿為標本。但有研究認為，隨機尿可以代替晨尿進行AD7c-NTP的檢測，若無法及時處理尿液標本，可加用硼酸防腐劑儲存在4℃環(huán)境下，但不建議將尿標本進行冷凍處理[25]。尿PH、蛋白、紅細胞、白細胞、比重及結(jié)晶等的異常，均不能作為合格的標本，尿AD7c-NTP結(jié)果易受各種生理和病理因素，以及其他混淆因素影響[12,26-27]。多項研究表明，女性的尿液AD7c-NTP含量高于男性，且尿液AD7c-NTP水平隨年齡增長而增加[28-30]?？赡艿脑蚴茿D屬于一種老年性疾病，隨著年齡增長，其發(fā)病率呈指數(shù)增加，相比于男性，女性接受教育的機會較少，患抑郁癥的風險大，抑郁癥晚期常合并有認知障礙，性激素可能對認知功能有一定影響[30-31]。Li等[30]研究發(fā)現(xiàn)，尿AD7c-NTP在低教育水平和未婚人群中含量升高，且與血液HBA1c、胰島素和甘油三酯水平呈正相關(guān)性，但其不受血液中超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)及腎功能等影響，提示尿AD7c-NTP可能是預測AD風險的潛在指標。
3 尿AD7C-NTP與AD疾病嚴重程度的關(guān)系
主觀認知功能下降(subjective cognitive decline，SCD)是AD的高危階段，有研究表明，約26.6%的SCD患者在4年內(nèi)發(fā)展為MCI，14.1%的SCD發(fā)展為AD[32]，Li等[33]發(fā)現(xiàn)，尿液AD7c-NTP水平在SCD組[(0.7561±0.5657)ng/mL]與認知功能正常組[(0.7214±0.5077)ng/mL]之間無明顯差異，可能的原因是SCD處于AD的極早期階段，該時期大腦神經(jīng)元病理改變不明顯，盡管約12%～43%的SCD患者腦組織中有淀粉樣蛋白的沉積，進展性SCD患者腦脊液中有更低Aβ蛋白水平及更高的tau蛋白水平，但淀粉樣蛋白和tau蛋白仍不能區(qū)分SCD和認知正常老年人[34-35]。MCI患者尿AD7C-NTP水平高于健康人群[36]，當取268.57ng/L為臨界值時，其診斷MCI的靈敏度和特異度分別高達83.3%和90.0%[14]，因此提出尿AD7c-NTP可能是早期診斷MCI的重要生物標志物。多項研究表明，尿AD7c-NTP水平與MOCA評分及MMSE評分呈負相關(guān)[24,33,37]。而Zhang等[23]研究未發(fā)現(xiàn)尿AD7c-NTP與MMSE評分之間有明顯相關(guān)性，可能的原因在于僅納入22例輕度至中度AD和8例MCI患者，樣本量較小，結(jié)果存在一定誤差。Goodman等[16]按照1984年國際AD診斷標準將研究對象分為4組：很可能的AD、可能的AD、MCI及明確的非AD組，發(fā)現(xiàn)4組尿液AD7c-NTP的平均水平呈依次下降的趨勢。黎敏等[21]發(fā)現(xiàn)輕度、中度及重度AD患者之間尿AD7c-NTP含量分別為(1.46±0.35)、(1.95±0.40)、(2.41±0.75)存在顯著的差異，且各組間的差異有統(tǒng)計學意義，尿AD7c-NTP隨認知水平的降低而升高。隨著AD患者病程的進展，其尿AD7c-NTP的水平均有所升高，且升高的程度與AD疾病嚴重程度呈正比[10,13,17,27]。綜上，筆者認為尿液AD7c-NTP的含量與AD病情嚴重程度相關(guān)，且隨著AD病程的延長其含量逐漸增高。
4 尿AD7c-NTP與其他疾病
He等[28]研究認為，尿AD7c-NTP水平與高血壓、腦卒中、糖尿病、高血脂、腎功能不全、癌癥、慢性肺病、慢性肝病等非神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間無明顯相關(guān)性。帕金森病(parkinson disease，PD)與AD相似，均屬于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，PD患者晚期易出現(xiàn)認知功能障礙，PD癡呆被認為可能是在PD的基礎(chǔ)上出現(xiàn)AD相關(guān)病理改變。于庭洪等[38]發(fā)現(xiàn)尿AD7c-NTP在PD輕度認知功能障礙患者中顯著升高，但其升高的原因可能與PD癡呆的神經(jīng)病理改變相關(guān)。Youn等[27]認為盡管PD患者尿AD7c-NTP含量與對照組之間未見明顯差異，但仍有30%的PD患者尿AD7c-NTP含量大于22.0μg/mL，其升高的原因尚未明確。Li等[33]研究尿AD7c-NTP水平與認知功能及抑郁癥之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)合并認知障礙的抑郁癥患者尿液AD7c-NTP含量顯著高于認知功能正常的抑郁癥患者，且在抑郁癥患者中，尿AD7c-NTP水平與MMSE及MoCA評分呈負相關(guān)，但與抑郁評分(HAMD及HAMA評分)之間無明顯相關(guān)性，提示在抑郁癥患者中尿AD7c-NTP水平異常是由認知障礙所引起。同樣地，AD7c-NTP在多發(fā)性硬化等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也未見明顯異常表達[9]。以上結(jié)果表明，AD7c-NTP的過表達是AD的特異性表現(xiàn)，而不是衰老或大腦變性的非特異性變化。
5 結(jié)論與展望
AD7c-NTP與AD的神經(jīng)病理改變密切相關(guān)，特異性表達于AD及MCI患者腦組織中，在其他慢性疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均未發(fā)現(xiàn)類似特異性的增高，腦脊液及尿液中AD7c-NTP被認為具有相似的診斷靈敏度和特異度，但由于腰穿操作的復雜性及有創(chuàng)性，限制了腦脊液AD7c-NTP在臨床AD篩查與診斷中的廣泛應(yīng)用。尿液標本易收集、無創(chuàng)傷性、檢測方法簡單，使得尿AD7c-NTP有望成為診斷AD的潛在生物標志物，有可能在篩查及診斷AD方面推廣應(yīng)用。目前關(guān)于AD7c-NTP的研究還有很多未知，比如：AD7c-NTP在AD病理過程中的作用機制及與tau蛋白等病理改變之間的具體關(guān)系如何？為何其在尿液中選擇性升高，其在血液中是否具有類似特異性表達？尿液作為人體的一種排泄物，容易受各種因素影響，我們檢測時將如何嚴格把控尿液樣本的質(zhì)量？且目前缺乏統(tǒng)一的診斷臨界值，盡管多項研究[12,20,24]以大于1.5ng/mL為界，尿AD7c-NTP診斷AD的靈敏度及特異度均較高，但考慮到檢測的方法及試劑盒等不同，統(tǒng)一的臨界值尚需更多的研究進一步證實。此外，針對不同年齡段及性別診斷的臨界值是否需要調(diào)整尚不明確，有待進一步深入研究。
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