結節(jié)性硬化癥一例

孫曉麗，張海紅

臨床資料

患兒，女，13歲。因面中部多發(fā)紅褐色丘疹10年，于2019年9月13日就診。10年前，患兒鼻部、雙側面頰部出現較多粟粒大小、紅褐色質硬丘疹，皮損漸增多，無主觀不適，未診治。追溯病史，患兒出生時額部即有多發(fā)性黃褐色斑塊，逐漸增厚擴大。12年前，軀干、四肢出現多發(fā)性白斑；10年前，患兒出現癲癇發(fā)作，智力減退，長期口服苯巴比妥、卡馬西平等治療?，F患兒癲癇控制平穩(wěn)，發(fā)作頻率每月2～3次，情緒激動、緊張、劇烈運動時可誘發(fā)。6年前，患兒雙手中指甲根部出現膚色贅生物，自行摳除后可復發(fā)?；純杭案改阜裾J急慢性傳染病史，否認外傷史。患兒生于原籍，自然順產，父母非近親結婚。三代家系中無癲癇，無類似皮損家族史及相關遺傳病史。體格檢查：發(fā)育基本正常，溝通表達能力弱，易緊張。皮膚科情況：額部散在黃褐色、融合成條帶狀的質硬斑塊；鼻部、雙側面頰部蝶形分布大量粟粒至米粒大小紅褐色質硬丘疹，密集而不融合；軀干、四肢散在10余處柳葉形色素脫失斑片，邊界清；背部散在多發(fā)膚色質硬丘疹、斑塊；雙手中指甲根部可見一綠豆大小膚色贅生物，表面光滑，質硬（圖1）。實驗室及輔助檢查：血、尿常規(guī)及肝腎功能無異常。頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：雙額顳枕頂葉皮層下缺血改變；雙側側腦室旁結節(jié)樣異常信號（圖2）。胸部X線檢查、腹部超聲及眼底檢查均無異常。診斷：結節(jié)性硬化癥。未予特殊治療，隨訪至今病情無進展。

圖1 結節(jié)性硬化癥患兒臨床表現

圖2 結節(jié)性硬化癥患兒頭顱MRI表現

討論

結節(jié)性硬化癥 ( tuberous sclerosis complex, TSC)是一種罕見的多系統(tǒng)、常染色體顯性遺傳病，以大腦、心臟、腎臟、皮膚和肺的錯構瘤為特征，發(fā)病率1/6 000～1/10 000[1]。病因是由于抑癌基因TSC1或TSC2突變失活，導致哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路（mTOR）過度活化，細胞增殖失控，在多個器官中形成錯構瘤[2]。盡管TSC以常染色體顯性遺傳方式遺傳，但70%患者由散發(fā)性突變引起[2]。曾有學者將TCS臨床表現概括為血管纖維瘤、癲癇和智力低下三聯(lián)癥，但僅少數患者出現典型的三聯(lián)癥表現[1]。2012年國際結節(jié)性硬化癥共識更新了TSC診斷標準[1]，主要特征：①色素脫失斑（≥3個，直徑≥5 mm）；②面部血管纖維瘤（≥3個）或頭部纖維性斑塊；③甲周纖維瘤（≥2個）；④鯊革斑；⑤多發(fā)性視網膜錯構瘤；⑥腦皮質發(fā)育不良（包括結節(jié)和腦白質輻射狀遷移線）；⑦室管膜下結節(jié)；⑧室管膜下巨細胞星形細胞瘤；⑨心臟橫紋肌瘤；⑩肺淋巴管肌瘤病；⑾腎臟血管平滑肌脂肪瘤。次要特征：①“斑駁狀”皮膚改變；②牙釉質點狀凹陷（≥3個）；③口腔內纖維瘤（≥2）；④視網膜色素缺失斑；⑤多發(fā)腎囊腫；⑥非腎臟錯構瘤。具有2個主要特征，或1個主要特征加2個次要特征可確診；具有1個主要特征，或1個主要特征加1個次要特征，或≥2個次要特征為疑似?；驒z測發(fā)現TSC1或TSC2基因的致病性突變即可確診[1]。

由于常染色體顯性遺傳模式，所有TSC患者均應獲取三代家族史，以確定是否有其他家族成員有被診斷的風險?；驒z測建議用于遺傳咨詢，或診斷不明確時[3]。由于TSC涉及多個系統(tǒng)，需要全面評估，如進行頭顱MRI、腎臟MRI、胸部CT、眼底等檢查，以了解各器官的受累情況及嚴重程度，并監(jiān)測病情進展[3]。由于血管平滑肌脂肪瘤和腎臟病變的累積性，腎臟監(jiān)測尤為重要。2012年TSC共識建議每隔1～3年進行一次腎臟MRI檢查，至少每年評估腎功能和血壓[3]。

TCS目前尚無法根治，需要多學科團隊的協(xié)同管理，包括對錯構瘤已引起的癥狀的處理以及避免受影響器官功能喪失的預防處理等[2]。隨著TSC1/TSC2基因突變和mTOR過度活化機制的闡明，mTOR抑制劑成為有效的特異性靶向治療方法[3]。2012年TSC共識突出了mTOR抑制劑的臨床治療地位，如西羅莫司和依維莫司，并明確推薦用于室管膜下巨細胞星形細胞瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤、肺淋巴管肌瘤病、皮膚血管纖維瘤等的治療[3]。面部血管纖維瘤發(fā)生于約75%TCS患者[1]，可導致嚴重的面容毀損，影響患者身心健康。激光、冷凍、皮膚磨削術、外科切除術等傳統(tǒng)治療方法為有創(chuàng)操作，需要多次治療，且不能防止復發(fā)。局部外用mTORC1抑制劑西羅莫司軟膏或凝膠可能是一種安全有效的方法[4-6]。

本例患兒同時具有色素脫失斑、面部血管纖維瘤、甲周纖維瘤和鯊革斑4項主要特征，故TSC診斷明確?；純喝蚁抵袩o癲癇和TSC家族史及遺傳史，考慮為散發(fā)病例。患兒神經系統(tǒng)受累，表現為癲癇、智力減退，雙側側腦室旁多發(fā)硬化改變；其他器官篩查暫未見異常。患兒目前病情穩(wěn)定，未予特殊處理?，F規(guī)律隨訪中，病情無進展。根據2012年TSC共識對患者按各個器官做出的隨訪管理推薦[3]，對患兒進行病情監(jiān)測，擬每年進行多器官篩查，以早期發(fā)現不良并發(fā)癥的證據，早期干預。