三黃瀉心湯治療動(dòng)脈粥樣硬化有效性的meta分析

江國(guó)華，江沛清，廖思鄉(xiāng)，潘梓青，任涵月，楊巧紅

（1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033 ；2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006 ；3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006）

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）發(fā)病的病理基礎(chǔ)[1]。動(dòng)脈粥樣硬化患者的動(dòng)脈出現(xiàn)病變，可使脂質(zhì)及炎性物質(zhì)附著在其動(dòng)脈的內(nèi)壁上，進(jìn)而可導(dǎo)致其發(fā)生冠心病、腦中風(fēng)等并發(fā)癥[2]。三黃瀉心湯出自《金匱要略》。該方的藥物組成有大黃、黃連、黃芩等，具有瀉火解毒、燥濕泄熱的作用[3]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，三黃瀉心湯具有抗炎的作用[4]。在本次研究中，筆者主要分析用三黃瀉心湯治療動(dòng)脈粥樣硬化的效果。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)為：1）進(jìn)行臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial,RCT) 的文獻(xiàn)。2）文獻(xiàn)中研究對(duì)象的病情經(jīng)各項(xiàng)檢查被確診為AS。3）文獻(xiàn)的治療方案為對(duì)常規(guī)治療組患者進(jìn)行調(diào)節(jié)血脂、促進(jìn)血液循環(huán)等常規(guī)對(duì)癥治療，為三黃瀉心湯組患者采用常規(guī)療法聯(lián)合三黃瀉心湯進(jìn)行治療。4）文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)是與發(fā)生AS 及CVD 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的標(biāo)志物，包括血清C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)、血清白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、血清總膽固醇（Serum total cholesterol，TC）、血清高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、血清低密度脂蛋白膽固醇（Low Density Lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血清內(nèi)皮素（Endothelin，ET）、血漿血栓烷素B2（thromboxane B2，TXB2）、血清6- 酮- 前列腺素F1（6-ketone-prostaglondin F 1α，6-keto-PGF1α）、病理檢查的結(jié)果及腦血管事件的發(fā)生率。文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)為：1）無(wú)法通過(guò)下載等渠道獲取文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容。2）文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)沒(méi)有參考價(jià)值。3）與本文研究類型或研究對(duì)象不吻合的文獻(xiàn)。

1.2 進(jìn)行文獻(xiàn)檢索的策略

在PubMed、EMBASE、CENTRAL、CBM、CNKI 等數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索截至2021 年4 月進(jìn)行RCT 的文獻(xiàn)。將“三黃瀉心湯”、“心肌梗死”、“冠心病”、“腦卒中”、“動(dòng)脈粥樣硬化”作為中文檢索詞。將“SanhuangXiexinDecoction”、“myocardial infarction”、“coronary heart disease”、“stroke”、“atherosclerosis”作為英文檢索詞。檢索文獻(xiàn)的策略參照PubMed 檢索策略。PubMed 檢索策略見(jiàn)圖1。

圖1 PubMed 檢索策略

1.3 進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選及數(shù)據(jù)提取

由2 名審稿人獨(dú)立篩選合格文獻(xiàn)的題目及摘要。若出現(xiàn)以下情況需對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀：1）在文獻(xiàn)的摘要中沒(méi)有獲得與文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的信息。2）標(biāo)題與文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)，但摘要與文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)不相關(guān)。對(duì)所有入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)列表進(jìn)行手動(dòng)檢索，以尋找可能滿足本研究文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的其他文獻(xiàn)。

1.4 對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

兩位審稿人評(píng)估納入研究文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)軟件對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，并相互核對(duì)評(píng)估結(jié)果[5-6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用RevMan 5.3 軟件對(duì)文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta 分析。計(jì)量資料用均數(shù)差值(MD) 表示，二分類變量用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，兩者可信區(qū)間設(shè)置為95%CI。采用卡方檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)對(duì)提取的信息進(jìn)行異質(zhì)性分析。若P＞0.10 或I2≤50%，表示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析；若P ≤0.10 或I2＞50%，表示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索的結(jié)果

進(jìn)行檢索及篩選后，最終選擇3 篇符合規(guī)定的文獻(xiàn)納入本次研究，共有7 個(gè)RCT 可供分析[7-9]。對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選的流程見(jiàn)圖2。

圖2 對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選的流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

本次研究共納入3 篇文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)圖3。

2.3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

對(duì)3 篇文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果詳見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.4 對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析的結(jié)果

2.4.1 在納入研究的3 篇文獻(xiàn)中，有4 個(gè)RCT 涉及患者血清CRP 的含量，有3 個(gè)RCT 涉及患者血清TNF-α 的含量及血清IL-6 的含量。對(duì)7 個(gè)RCT 中的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析的結(jié)果顯示，三黃瀉心湯組患者與常規(guī)治療組患者血清CRP 的含量相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔 MD=–33.26,95%CI(–67.65，1.13)，P=0.06 〕；三黃瀉心湯組患者血清TNF-α 的含量低于常規(guī)治療組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=–15.01,95%CI(–25.37,–4.64),P=0.005〕；三黃瀉心湯組患者血清IL-6 的含量低于常規(guī)治療組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔 MD=–50.87,95%CI(–77.63，–24.10),P=0.0002 〕。詳見(jiàn)圖4。

圖4 三黃瀉心湯組患者與常規(guī)治療組患者血清炎癥因子含量的比較

2.4.2 在納入研究的3 篇文獻(xiàn)中，有2 篇文獻(xiàn)涉及患者的脂質(zhì)代謝指標(biāo)，但其中一篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)不完整，共有3 個(gè)RCT 可供分析。對(duì)3 個(gè)RCT 中的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta 分析的結(jié)果顯示，三黃瀉心湯組患者血清TC 的含量及血清LDL-C 的含量均低于常規(guī)治療組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=–0.13,95%CI(–0.19,–0.07)，P＜0.0001〕；三黃瀉心湯組患者血清HDL-C 的含量高于常規(guī)治療組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.09,95%CI(0.06,0.13)，P＜0.00001〕。

2.4.3 在納入研究的3 篇文獻(xiàn)中，有3 個(gè)RCT 涉及患者血清ET、血漿TXB2及血清6-keto-PGF1α。對(duì)3 個(gè)RCT 中的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta 分析的結(jié)果顯示，三黃瀉心湯組患者血清ET 的含量低于常規(guī)治療組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔 MD=–9.44,95%CI(–18.05,–0.82)，P=0.03 〕；三 黃瀉心湯組患者血漿TXB2的含量低于常規(guī)治療組患者，差異 具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義〔 MD=–303.23,95% CI(–476.59,–129.87)，P=0.0006 〕 ；三黃瀉心湯組患者血清6-keto-PGF1α 的含量高于常規(guī)治療組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=49.17,95%CI(24.65,73.69)，P＜0.0001〕。詳見(jiàn)圖5。2.4.4 在納入研究的3 篇文獻(xiàn)中，有2 個(gè)RCT 涉及患者腦血管事件的發(fā)生率。對(duì)2 個(gè)RCT 中的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta 分析的結(jié)果顯示，三黃瀉心湯組患者腦血管事件的發(fā)生率低于常規(guī)治療組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.30,95%CI(0.14,0.64)，P=0.002〕。詳見(jiàn)圖6。

圖5 三黃瀉心湯組患者與常規(guī)治療組患者脂質(zhì)代謝指標(biāo)及血管內(nèi)皮功能標(biāo)志物含量的比較

圖6 三黃瀉心湯組患者與常規(guī)治療組患者腦血管事件發(fā)生率的比較

2.5 對(duì)納入研究的3 篇文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果

在納入研究的3 篇文獻(xiàn)中，完整報(bào)道用三黃瀉心湯治療CVD 的文獻(xiàn)僅有2 篇。因此，這3 篇文獻(xiàn)存在偏倚的可能性較大。因納入研究的文獻(xiàn)較少，不合適對(duì)其中數(shù)據(jù)進(jìn)行漏斗圖分析。

3 討論

存在AS 的情況是心腦血管疾病患者死亡率居高不下的主要原因之一[10]。用他汀類藥物治療AS 可改善患者的病情。但長(zhǎng)時(shí)間用藥后患者易發(fā)生多種不良反應(yīng)[11]。AS 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，確切的發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚。有研究資料顯示，導(dǎo)致AS 的主要原因有患者發(fā)生炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)代謝水平紊亂、血管內(nèi)皮功能受損等[12-13]。AS 是一種進(jìn)展緩慢的疾病，IL-6、TNF-α 等炎癥因子在其進(jìn)展中起到樞紐作用。有臨床研究證明，血清IL-6 的含量及血清TNF-α 的含量是評(píng)估患者發(fā)生CVD 風(fēng)險(xiǎn)的重要標(biāo)志物[14]。本次研究的結(jié)果顯示，治療后，三黃瀉心湯組患者血清TNF-α 的含量及血清IL-6 的含量均低于常規(guī)治療組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。該研究結(jié)果說(shuō)明，用三黃瀉心湯治療AS 可減輕患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度，進(jìn)而可延緩其病情的進(jìn)展?；颊哐錞C 的含量及血清TG 的含量異常可促進(jìn)AS 的形成[15]。LDL-C 具有運(yùn)輸人體內(nèi)膽固醇的作用。有研究資料顯示，血中LDL-C 的含量增加是導(dǎo)致AS 發(fā)病的主要原因之一。HDL-C 可運(yùn)輸膽固醇至肝臟，使膽固醇經(jīng)肝臟代謝，進(jìn)而可降低AS 的發(fā)病率[16]。本次研究的結(jié)果顯示，三黃瀉心湯組患者血清TC 的含量及血清LDL-C 的含量均低于常規(guī)治療組患者，其血清HDL-C 的含量高于常規(guī)治療組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這一研究結(jié)果說(shuō)明，用三黃瀉心湯治療AS 可改善患者脂質(zhì)的代謝，進(jìn)而可延緩其病情的進(jìn)展。血管內(nèi)皮功能受損可導(dǎo)致大量炎性物質(zhì)粘附在血管內(nèi)皮上，進(jìn)而可導(dǎo)致AS 的發(fā)病率升高[17-18]。ET及TXB2均是血管收縮因子。6-keto-PGF1α 具有舒張血管的作用。若AS 患者血清ET 的含量、血漿TXB2的含量及血清6-keto-PGF1α 的含量失調(diào)，可導(dǎo)致其病情不斷惡化。本次研究的結(jié)果顯示，三黃瀉心湯組患者血清ET 的含量及血漿TXB2的含量均低于常規(guī)治療組患者，其血清6-keto-PGF1α 的含量高于常規(guī)治療組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本次研究存在局限的地方有：1）納入的文獻(xiàn)較少，數(shù)據(jù)存在偏倚的可能性較大。2）對(duì)兩組患者進(jìn)行治療的措施不一致，二者用藥時(shí)間及用藥劑量存在差異。

綜上所述，用三黃瀉心湯治療AS 的效果顯著，可降低患者血清炎癥因子的含量，改善其血脂指標(biāo)及血管內(nèi)皮功能。