T2DM合并NAFLD病人FC-P、FINS、血糖指標表達及其與肝纖維化的關(guān)系

張菊香，趙曉慧，史艷春

2型糖尿病(T2DM)為糖尿病最常見類型，發(fā)病率占全部糖尿病病人的90%以上[1]。且有研究[2-3]顯示,T2DM病人中非酒精性脂肪肝(NAFLD)發(fā)生率高達80%左右，40%～50%的NAFLD病人伴有不同程度的糖代謝異常。NAFLD的發(fā)生可增加肝纖維化、肝硬化發(fā)生風險，嚴重影響病人預后。相關(guān)研究[4]指出，血糖波動是T2DM病人并發(fā)NAFLD的獨立危險因素。而T2DM作為一種以胰島B細胞功能受損、胰島素抵抗為主要發(fā)病機制的疾病，空腹胰島素(FINS)水平變化與血糖指標密切相關(guān)[5]。C肽(CP)由胰島B細胞合成、分泌，能準確反映胰島B細胞的功能[6]。故本研究通過探究T2DM并NAFLD病人空腹C肽(FC-P)、FINS、血糖指標表達及其與肝纖維化的關(guān)系，旨在為臨床治療本病提供參考?，F(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月至2019年12月我院T2DM并NAFLD病人126例為研究組，隨機選取同期126例單純T2DM病人為對照A組，均符合T2DM的診斷標準[7]，NAFLD診斷參照《非酒精性脂肪肝中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[8]。126名健康體檢者為對照B組。3組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、合并癥、居住地、吸煙情況差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 3組一般資料比較[ n;百分率(%)]

1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)認知功能良好，無溝通交流障礙；(2)無乙型肝炎、肝癌等其他肝臟疾??；(3)具有良好行為能力，能配合完成研究；(4)病人知曉本研究，已簽署同意書。排除標準：(1)凝血功能障礙者；(2)惡性腫瘤病人；(3)嚴重心腦血管疾病病人；(4)NAFLD確診先于T2DM者；(5)嚴重貧血、營養(yǎng)不良者；(6)嚴重感染性疾病病人；(7)近期持續(xù)服用糖皮質(zhì)激素等藥物者。

1.3 方法 實驗室指標檢測方法：研究對象入組第2天清晨，采集空腹靜脈血5 mL，分成兩份，取血液標本以3 500 r/min轉(zhuǎn)速、10 cm半徑離心處理5 min，取血清，置于-70 ℃冷凍室內(nèi)待檢，由專業(yè)檢測師采用電化學發(fā)光法測定血清FC-P水平，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司，采用固相免疫放射測定法測定血清FINS水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。取血液標本，采用日本奧林巴斯公司AU2700型全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。

肝纖維化評定方法[9]：采用非酒精性脂肪肝纖維化評分(NAFLDFS)評估，NAFLDFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病(是=1，否=0)+0.99×丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶-0.013×血小板計數(shù)(109/L)-0.66×白蛋白(g/L)，NAFLDFS>0.676即可診斷為肝纖維化，-1.455≤NAFLDFS≤0.676為不確定肝纖維化，NAFLDFS<-1.455可排除肝纖維化。

1.4 觀察指標 (1)比較3組血清FC-P、FINS、FPG、HbA1c水平。(2)探討血清FC-P、FINS、FPG、HbA1c對T2DM并NAFLD的預測價值。(3)研究組不同NAFLDFS病人一般資料(年齡、性別、BMI、病程、腰圍)及血清FC-P、FINS、FPG、HbA1c水平。(4)探究血清FC-P、FINS、FPG、HbA1c水平與T2DM并NAFLD病人NAFLDFS分值的關(guān)系。(5)分析T2DM并NAFLD病人NAFLDFS>0.676的影響因素。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用方差分析、q檢驗、Spearman相關(guān)分析、χ2檢驗和logistic回歸分析，采用受試者工作(ROC)曲線分析預測價值。

2 結(jié)果

2.1 3組血清FC-P、FINS、血糖指標水平比較 3組血清FC-P、FINS、FPG、HbA1c水平：研究組>對照A組>對照B組(P<0.01)(見表2)。

表2 3組血清FC-P、FINS、血糖指標水平比較

2.2 各指標對T2DM并NAFLD的預測ROC曲線 繪制血清FC-P、FINS、FPG、HbA1c預測T2DM并NAFLD的ROC曲線顯示：血清FC-P預測的曲線下面積(AUC)為0.764，95%CI為0.707～0.815，截斷值>2.56 ng/mL，對應預測敏感度為78.57%，特異度為64.29%；血清FINS預測的AUC為0.801，95%CI為0.747～0.849，截斷值>11.02 mU/L，對應預測敏感度為71.43%，特異度為76.19%；FPG預測的AUC為0.757，95%CI為0.699～0.809，截斷值>8.34 mmol/L，對應預測敏感度為85.71%，特異度為53.97%；HbA1c預測的AUC為0.729，95%CI為0.669～0.782，截斷值>8.94%，對應預測敏感度為67.46%，特異度為69.46%；各指標聯(lián)合預測的AUC為0.839，95%CI為0.788～0.882，Z統(tǒng)計=13.136，最佳預測敏感度為75.40%，特異度為84.13%(見圖1)。

2.3 研究組不同NAFLDFS分值病人一般資料 研究組不同NAFLDFS分值病人年齡、性別差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；隨研究組病人NAFLDFS分值增高其BMI、病程、腰臀比逐漸增高(P<0.01)(見表3)。

表3 研究組不同NAFLDFS分值病人一般資料比較

△示χ2值。q檢驗:與NAFLDFS>0.676組比較**P<0.01;與-1.455≤NAFLDFS≤0.676組比較##P<0.01

2.4 研究組不同NAFLDFS分值病人各指標水平 隨研究組病人NAFLDFS分值增高其血清FC-P、FINS、FPG、HbA1c水平逐漸增高(P<0.05～P<0.01)(見表4)。

表4 研究組不同NAFLDFS分值病人各指標水平比較

2.5 各指標與T2DM并NAFLD病人NAFLDFS分值的關(guān)系 Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，血清FC-P(r=0.639、P<0.01)、FINS(r=0.593、P<0.01)、FPG(r=0.604、P<0.01)、HbA1c(r=0.582、P<0.01)與T2DM并NAFLD病人NAFLDFS分值均呈明顯正相關(guān)關(guān)系。

2.6 T2DM并NAFLD病人NAFLDFS>0.676的影響因素 以T2DM并NAFLD病人NAFLDFS>0.676的為因變量，將病人單因素分析有意義因素BMI、病程、腰臀比、血清FC-P、FINS、FPG、HbA1c為自變量，納入logistic回歸分析模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病程、血清FC-P、FINS、FPG、HbA1c為T2DM并NAFLD病人NAFLDFS>0.676的獨立危險因素(P<0.01)(見表5)。

表5 T2DM并NAFLD病人NAFLDFS>0.676的影響因素

3 討論

近年來我國T2DM患病人數(shù)逐漸增加，T2DM與NAFLD存在明顯關(guān)聯(lián)性，增加與肝臟相關(guān)疾病的死亡率，應高度重視T2DM并NAFLD病人肝病的進展情況[10-11]。

NAFLD的發(fā)生被認為與糖代謝異常、胰島素抵抗等密切相關(guān)[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM并NAFLD病人FPG、HbA1c水平明顯高于單純T2DM病人及健康人群，與李昊翔等[13-14]研究結(jié)果一致，充分證明血糖指標異常可增加T2DM病人并發(fā)NAFLD風險。FPG、HbA1c水平越高，提示病人糖尿病控制情況越差，糖代謝異常程度越高。高血糖被認為是肝臟損害的危險因素之一，導致肝細胞功能受損，且糖代謝異常引發(fā)脂肪動員，當大量脂肪積蓄于肝臟時，可引發(fā)脂肪肝[15]。且肝臟作為機體代謝的主要器官，其代償能力較強，肝臟損傷早期一般無明顯癥狀，一旦出現(xiàn)相關(guān)癥狀后肝損傷往往發(fā)展至較嚴重階段[16]。因此,早期發(fā)現(xiàn)T2DM并NAFLD并及時治療，對改善病人預后至關(guān)重要。本研究結(jié)果還顯示，F(xiàn)PG、HbA1c在預測T2DM并NAFLD方面均具有一定臨床價值，提示二者可能作為預測T2DM并NAFLD風險的生物學指標。張廣清等[17]研究指出，胰島素也可能是糖尿病病人并發(fā)肝臟損害的原因之一。本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM并NAFLD病人血清FINS呈異常高表達狀態(tài)，可能參與T2DM并NAFLD的發(fā)生，與上述研究結(jié)論相符。血清FINS表達升高可導致肝臟脂肪變性及外周組織胰島素抵抗，增加NAFLD發(fā)生風險[18]。有研究[19]表明，當肝臟有病變產(chǎn)生時，肝功能受損可能導致胰島素等代謝受到影響。NAFLD病人脂肪在肝臟內(nèi)積蓄增加，可導致脂肪組織功能失調(diào)及脂毒性增強，從而加重胰島素抵抗及胰島B細胞功能受損，引起血清FINS表達升高。但糖尿病病人胰島素水平也可能降低，僅從血清FINS變化情況推測肝損傷可能存在明顯偏差。CP是一個具有31個氨基酸的內(nèi)源性多肽，由胰島素原在胰島細胞中斷裂形成。馮偉廣等[20]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素和CP、CP與胰島素比值可在很大程度上反映出肝病病人的肝細胞受損的情況，并且和病人的預后緊密相連。本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM并NAFLD病人血清FC-P表達明顯升高，與彭揚洋等[21]研究結(jié)果一致。CP和胰島素來源于同一前體即胰島素原，一個分子的胰島素原的酶切產(chǎn)物為一個分子的CP以及一個分子的胰島素。T2DM并NAFLD導致胰島B細胞功能受損加重，其分泌的CP增加，且通過肝臟代謝的CP量減少，最終導致血清FC-P水平升高。本研究發(fā)現(xiàn)血清FC-P、FINS在預測T2DM并NAFLD同樣具有一定價值，尤其是血清FC-P、FINS、FPG、HbA1c聯(lián)合對T2DM并NAFLD進行預測，AUC高達0.839，預測效能優(yōu)于各指標單一預測，有助于臨床評估T2DM病人并發(fā)NAFLD的風險，或?qū)εR床早期發(fā)現(xiàn)T2DM并NAFLD提供參考，有待后續(xù)研究中進一步深入探究。

NAFLDFS是一種與NAFLD病人肝臟纖維化程度相關(guān)的非侵入性評價系統(tǒng)，2012年被美國胃腸病協(xié)會指南推薦使用，其分值高于高診斷閾值(0.676)基本可以確定為肝纖維化，在評估NAFLD病人肝臟纖維化程度方面的應用十分廣泛[22-23]。本研究顯示，T2DM并NAFLD病人血清FC-P、FINS、FPG、HbA1c表達水平與NAFLDFS分值間均呈明顯正相關(guān)關(guān)系，可在一定程度上反映病人肝纖維化程度，且本研究經(jīng)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，隨著T2DM并NAFLD病人血清FC-P、FINS、FPG、HbA1c水平升高，NAFLDFS>0.676的發(fā)生風險逐漸升高。因此，通過相關(guān)措施抑制病人血清FC-P、FINS、FPG、HbA1c表達，可能有助于降低肝纖維化發(fā)生風險，從而改善病人預后情況。本研究還發(fā)現(xiàn)，病程增加也是T2DM并NAFLD病人NAFLDFS>0.676危險因素，因此盡早檢出并積極開展早期治療，對控制肝臟損傷進展具有重要意義。

綜上可知，T2DM并NAFLD病人FC-P、FINS、血糖指標表達明顯升高，且與病人肝纖維化評分呈正相關(guān)關(guān)系，檢測各指標表達水平將有助于臨床預測T2DM病人并發(fā)NAFLD的風險、評估肝纖維化程度，可為臨床防止病人病情進展提供指導性參考。