早期霧化吸入布地奈德混懸液預(yù)防早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的療效和安全性分析

李盼盼，趙 武，席康明，王強(qiáng)生，梅 瑋，劉東梅，尹遠(yuǎn)遠(yuǎn)，王紅燕

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率的主要原因[1]，主要發(fā)生于胎齡<32周的早產(chǎn)兒[2]。存活者慢性心肺損害、生長(zhǎng)落后和神經(jīng)損害發(fā)生率高[3]。BPD是多因子疾病，炎癥在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，通過(guò)糖皮質(zhì)激素抑制炎癥反應(yīng)從而有望降低BPD的發(fā)病率一直是新生兒領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[4]。全身糖皮質(zhì)激素可有效預(yù)防BPD的發(fā)生，但是增加遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育損害的風(fēng)險(xiǎn)[3]，限制了其臨床應(yīng)用[4]。肺局部糖皮質(zhì)激素可實(shí)現(xiàn)靶向干預(yù)，有望降低全身糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，以布地奈德最常用，其次是二丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松，氟尼縮松應(yīng)用最少，給藥途徑以定量吸入器連接呼吸機(jī)管路或儲(chǔ)霧罐面罩吸入最常用，其次是聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)氣管內(nèi)滴注，霧化吸入應(yīng)用最少[1,5]。盡管系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明出生后2周內(nèi)肺局部糖皮質(zhì)激素可顯著降低呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)早產(chǎn)兒及極低出生體質(zhì)量?jī)築PD或死亡發(fā)生率，但是局限性是將不同給藥途徑和不同糖皮質(zhì)激素的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)納入在內(nèi)分析[1,5]。2019年歐洲早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征管理指南推薦的“對(duì)于有發(fā)生BPD風(fēng)險(xiǎn)的早產(chǎn)兒可考慮吸入布地奈德預(yù)防BPD的發(fā)生”系建立在定量吸入器吸入布地奈德氣霧劑研究的基礎(chǔ)上[6]。目前霧化吸入布地奈德混懸液預(yù)防早產(chǎn)兒BPD的報(bào)道較少，集中在RDS早產(chǎn)兒或接受機(jī)械輔助通氣有發(fā)展為BPD的高危早產(chǎn)兒，然而療效有爭(zhēng)議[7-16]。在吸入型糖皮質(zhì)激素中，布地奈德較丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松有更強(qiáng)的抗炎作用和肺組織靶向性[17]，全身不良反應(yīng)最小[18]?；诖耍狙芯窟M(jìn)一步探討早期霧化吸入布地奈德混懸液預(yù)防早產(chǎn)兒BPD的療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取蚌埠市第一人民醫(yī)院新生兒科2017年11月至2020年5月住院的102例BPD高危早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為干預(yù)組(n=50)和對(duì)照組(n=52)。入選標(biāo)準(zhǔn)：胎齡<32周，出生3 d內(nèi)接受機(jī)械通氣或經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，NCPAP)。排除標(biāo)準(zhǔn)：高度懷疑染色體疾病，嚴(yán)重先天性畸形(如紫紺型先天性心臟病)，隨機(jī)化分組前已應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素，入院時(shí)已合并肺出血、顱內(nèi)出血，拒絕參加研究者。本研究為前瞻性隨機(jī)隊(duì)列臨床試驗(yàn)，獲得蚌埠市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)：BBYY201702)及家長(zhǎng)知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 霧化吸入方法 機(jī)械通氣或NCPAP時(shí)，將霧化器(德國(guó)百瑞，Junior BOY SX)通過(guò)三通連接呼吸機(jī)吸氣管路進(jìn)行霧化吸入；常壓給氧時(shí)，連接面罩霧化吸入。干預(yù)組劑量參照文獻(xiàn)報(bào)道[15-16]，療程參照BASSLER等[19]報(bào)道，霧化吸入布地奈德混懸液(2 mL∶1 mg，注冊(cè)證號(hào)H20140475，阿斯利康，澳大利亞)，500 μg，12 h 1次，出生后15 d減為250 μg，12 h 1次，直至不再需氧或正壓呼吸支持或校正胎齡達(dá)36周或出院時(shí)。對(duì)照組參照KOVCS等[15]報(bào)道，霧化吸入等量0.9%氯化鈉溶液。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)BPD采用2000年美國(guó)國(guó)立兒童健康與人類發(fā)展研究所(National Institute of Child Health and Human Development,NICHD)嚴(yán)重度分級(jí)定義[20]：需氧支持[吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen,FiO2)>21%)]至少28 d，根據(jù)校正胎齡36周或出院時(shí)(以先到者判斷)氧依賴程度進(jìn)行嚴(yán)重度評(píng)估，不吸氧為輕度，F(xiàn)iO2<30%為中度，F(xiàn)iO2≥30%和/或NCPAP或機(jī)械通氣為重度。(2)RDS采用2016歐洲早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征管理指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[21]。(3)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)采用美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心<1歲嬰兒VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[22]。(4)腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage，IVH)采用床旁頭顱超聲(德國(guó)西門子Acuson Oxana2)篩查，Ⅲ級(jí)：IVH伴腦室擴(kuò)張；Ⅳ級(jí)：IVH伴腦實(shí)質(zhì)出血[23]。(5)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)采用改良Bell分期標(biāo)準(zhǔn)[24]。(6)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)，采用ROP國(guó)際分類2005年修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)[25]。(7)血流動(dòng)力學(xué)顯著的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA)采用2016年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖診斷標(biāo)準(zhǔn)：左心房和主動(dòng)脈根部直徑比值≥1.5∶1，導(dǎo)管直徑≥1.5 mm，左室容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷增加，降主動(dòng)脈舒張期反流[26]。(8)敗血癥參照2019新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[27]。(9)高血壓:收縮壓>校正胎齡第95百分位[28]。(10)高血糖:血糖>7 mmol/L[29]。

1.2.3 觀察指標(biāo) (1)主要結(jié)局：校正胎齡36周或出院時(shí)(以先到者判斷)復(fù)合主要結(jié)局(BPD或死亡)發(fā)生率、死亡率、存活早產(chǎn)兒BPD發(fā)病率。(2)次要結(jié)局。①呼吸支持：機(jī)械通氣時(shí)間、NCPAP時(shí)間、正壓通氣時(shí)間(機(jī)械通氣+NCPAP)、常壓氧療時(shí)間、初始NCPAP使用率、初始NCPAP失敗率、機(jī)械通氣使用率、再插管率；②并發(fā)癥發(fā)生率：VAP、IVH、NEC、ROP、hsPDA、敗血癥、高血壓、高血糖；③安全性評(píng)價(jià)：校正胎齡36周或出院時(shí)(以先到者判斷)血紅蛋白、血小板、肝腎功能電解質(zhì)，體質(zhì)量變化值[校正胎齡36周或出院時(shí)(以先到者判斷)測(cè)量值-隨機(jī)化分組前基線測(cè)量值]；④其他：住院時(shí)間、肺表面活性物質(zhì)、枸櫞酸咖啡因和地塞米松使用率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 2組性別、胎齡、出生體質(zhì)量、分娩方式、單胎/雙胎、1 min Apgar評(píng)分、胎膜早破、產(chǎn)前激素使用情況、RDS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 2組早產(chǎn)兒一般資料比較[ n；百分率(%)]

2.2 主要結(jié)局比較 干預(yù)組BPD或死亡發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，干預(yù)組存活者BPD發(fā)病率低于對(duì)照組(P<0.05)，2組死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)組中重度BPD發(fā)病率低于對(duì)照組(P<0.05)，2組輕度、中度、重度BPD發(fā)病率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 2組早產(chǎn)兒BPD發(fā)病率和死亡率比較[ n；百分率(%)]

2.3 呼吸支持比較 2組機(jī)械通氣時(shí)間、NCPAP時(shí)間、正壓通氣時(shí)間、初始NCPAP使用率、初始NCPAP失敗率、機(jī)械通氣使用率及再插管率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，干預(yù)組常壓氧療時(shí)間明顯低于對(duì)照組(P<0.01)(見(jiàn)表3)。

表3 2組早產(chǎn)兒呼吸支持指標(biāo)比較[ n；百分率(%)]

2.4 并發(fā)癥發(fā)生率比較 2組VAP、IVH Ⅲ～Ⅳ級(jí)、NEC、ROP、hsPDA、敗血癥、高血壓、高血糖發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表4)。

表4 2組早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生率比較[ n；百分率(%)]

2.5 安全性評(píng)價(jià) 2組早產(chǎn)兒體質(zhì)量變化值及校正胎齡36周或出院時(shí)血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、血鈉(Na+)、血鉀(K+)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表5)。

表5 2組早產(chǎn)兒校正胎齡36周生長(zhǎng)指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.6 其他 干預(yù)組和對(duì)照組肺表面活性物質(zhì)使用率(70.0% vs 76.9%)、枸櫞酸咖啡因使用率(32.0% vs 36.5%)、地塞米松使用率(44.0% vs 48.1%)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.63、0.23、0.17，P>0.05)。干預(yù)組和對(duì)照組住院時(shí)間分別為40.0(34.0，41.3)d和42.0(37.3，45.0)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(uc=2.28，P<0.05)。

3 討論

BPD是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)的疾病之一，發(fā)病率依所采用的定義報(bào)道不一[30]。以2000年NICHD定義為標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)早產(chǎn)兒BPD協(xié)作組[31]報(bào)道BPD發(fā)病率為1.26%，張明霞等[32]報(bào)道為14.0%。BPD多發(fā)生于機(jī)械通氣早產(chǎn)兒，也是RDS早產(chǎn)兒的常見(jiàn)并發(fā)癥，自1967年NORTHWAY等[33]首次報(bào)道早產(chǎn)兒BPD以來(lái)，如何降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)病率一直是圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)關(guān)注的熱點(diǎn)。糖皮質(zhì)激素可抑制炎癥反應(yīng)、改善肺功能，有利于撤機(jī)，長(zhǎng)期以來(lái)被用于預(yù)防或治療BPD[34]。然而全身糖皮質(zhì)激素(如地塞米松)可增加患兒腦性癱瘓的發(fā)生率，布地奈德混懸液聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)氣管內(nèi)滴住通常為有創(chuàng)性操作，需要通過(guò)氣管插管實(shí)施[34]。肺局部糖皮質(zhì)激素吸入療法預(yù)防BPD發(fā)生的循證證據(jù)建立在定量吸入器吸入布地奈德氣霧劑的研究上，且為2019年歐洲早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征管理指南推薦[6]。目前肺局部霧化吸入布地奈德混懸液預(yù)防早產(chǎn)兒BPD的報(bào)道較少，且療效存有爭(zhēng)議[7-16]。

本研究發(fā)現(xiàn)出生3 d內(nèi)霧化吸入布地奈德可降低接受機(jī)械通氣或NCPAP胎齡<32周早產(chǎn)兒BPD或死亡發(fā)生率(RR=0.543)，患BPD或死亡的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的0.543倍，提示早期霧化吸入布地奈德是胎齡<32周早產(chǎn)兒BPD或死亡的保護(hù)性因素。存活者中，干預(yù)組BPD和中重度BPD發(fā)病率均顯著低于對(duì)照組，RR分別為0.471和0.333，表明患BPD和中重度BPD的風(fēng)險(xiǎn)分別是對(duì)照組的0.471倍和0.333倍，提示早期霧化吸入布地奈德是胎齡<32周早產(chǎn)兒BPD和中重度BPD的保護(hù)性因素。

本研究與BASSLER等[19]前瞻性隨機(jī)隊(duì)列研究結(jié)果基本一致。BASSLER等[19]報(bào)道出生24 h內(nèi)正壓通氣的胎齡23 ～ 27周早產(chǎn)兒通過(guò)定量吸入器吸入布地奈德氣霧劑，BPD或死亡發(fā)生率低于安慰劑組(40.0% vs 46.3%)，但是差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，早期吸入布地奈德組BPD的發(fā)病率明顯低于安慰劑組(27.8% vs 38.0%，RR=0.73，P<0.01)，提示出生后早期吸入布地奈德氣霧劑是早產(chǎn)兒BPD的保護(hù)性因素。目前霧化吸入布地奈德預(yù)防早產(chǎn)兒BPD的療效雖然存有爭(zhēng)議，但是多數(shù)學(xué)者認(rèn)為霧化吸入布地奈德可以顯著降低機(jī)械輔助通氣早產(chǎn)兒[7-8]和RDS早產(chǎn)兒[9-13]BPD的發(fā)病率。齊驥等[14]以出生胎齡<32周、住院3周仍需輔助呼吸支持的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)霧化吸入布地奈德不能降低BPD的發(fā)病率。KOVCS等[15-16]報(bào)道接受機(jī)械輔助通氣的早產(chǎn)兒出生后第7天開(kāi)始霧化吸入布地奈德，布地奈德組BPD發(fā)病率均低于安慰劑組或0.9%氯化鈉溶液對(duì)照組，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果支持出生后早期霧化吸入布地奈德可降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)病率。

在次要結(jié)局方面，早期霧化吸入布地奈德可縮短早產(chǎn)兒常壓氧療時(shí)間和住院時(shí)間，不增加VAP、IVH Ⅲ～Ⅳ級(jí)、NEC、ROP、hsPDA、敗血癥、高血壓、高血糖并發(fā)癥的發(fā)生率，與文獻(xiàn)[7,13-15]報(bào)道一致。安全性評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)早期霧化吸入布地奈德對(duì)早產(chǎn)兒體質(zhì)量無(wú)不良影響，與JNSSON等[16]以早產(chǎn)兒體質(zhì)量變化值為觀察指標(biāo)的研究一致，此外對(duì)Hb、PLT、肝腎功能電解質(zhì)亦無(wú)不良影響。本研究雖未評(píng)價(jià)霧化吸入布地奈德對(duì)早產(chǎn)兒下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響，但有研究[16]表明霧化吸入布地奈德對(duì)早產(chǎn)兒血漿皮質(zhì)醇水平無(wú)影響，表明早產(chǎn)兒霧化吸入布地奈德安全性好。

綜上所述，生后早期霧化吸入布地奈德混懸液可降低機(jī)械輔助通氣早產(chǎn)兒BPD和中重度BPD的發(fā)病率而對(duì)死亡率無(wú)明顯影響，無(wú)近期不良反應(yīng)。

本研究為單中心報(bào)道，存在一定的局限性，樣本量偏小，不能完全肯定研究結(jié)果不存在偏倚，尚需更多的前瞻性隨機(jī)隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。