重慶市新冠肺炎合并腎功能損害患者臨床特點(diǎn)分析*

胡 權(quán)，湯躍武，宋玉燕，王 軍，劉錫松，楊紅燕，牟慶云，白玉環(huán)，廖曉輝△

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科 400010；2.重慶三峽中心醫(yī)院腎內(nèi)科 404000；3.重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心ICU 400030)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)已成為全世界關(guān)注的熱點(diǎn)[1-2]。現(xiàn)在COVID-19在國內(nèi)疫情已得到控制，但是全球疫情形勢嚴(yán)峻，截至2020年10月10日，疫情已蔓延至全球212個國家，累計死亡人數(shù)超過100萬人。隨著疫情的發(fā)展，臨床上對COVID-19有了更多的認(rèn)識，其中COVID-19合并腎損傷患者病情重、病死率高，逐漸引起了大家的關(guān)注[3-5]。

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)與SARS病毒和中東呼吸綜合征(MERS)冠狀病毒(MERS-CoV)具有一定的遺傳相似性[6]。既往對SARS病毒感染的患者分析發(fā)現(xiàn)非典型肺炎合并急性腎衰竭的病死率明顯高于非典型肺炎無腎功能損害患者[7]。另外有研究對韓國的30例MERS-CoV感染患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)8例(26.7%)患者出現(xiàn)了急性腎損傷(AKI)，AKI是MERS-CoV感染患者死亡的危險因素之一[8]。對于SARS-CoV-2，先前的研究報道了武漢地區(qū)COVID-19合并急性腎損傷的一些臨床特點(diǎn)，但是對于非武漢地區(qū)的報道甚少。本研究回顧性分析了重慶地區(qū)462例COVID-19肺炎患者的臨床特點(diǎn)、實驗室指標(biāo)等資料，評估了COVID-19合并腎功能損害和未發(fā)生腎功能損害的相關(guān)預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用多中心回顧性臨床研究，收集了從2020年1月20日至5月6日在重慶三峽中心醫(yī)院和重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心診斷為COVID-19的患者信息。COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)每月中國國家衛(wèi)生健康委員最新制訂的新型冠狀病毒肺炎診斷與治療指南定義。排除標(biāo)準(zhǔn)：有慢性腎臟病基礎(chǔ)或接受腎移植；年齡小于18歲。本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[No(2020)014]，獲得每例患者或其授權(quán)代表的書面同意。

1.2 數(shù)據(jù)收集

從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集臨床表現(xiàn)、實驗室數(shù)據(jù)、治療方式等資料。實驗室數(shù)據(jù)主要包括中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、凝血酶原時間、D-二聚體、肝腎功等。數(shù)據(jù)收集主要由2名研究者負(fù)責(zé)。

1.3 重癥定義

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會試行的第7版新型冠狀病毒的診斷與治療方案[9]，定義重癥為：呼吸頻率大于或等于30次/min,靜息狀態(tài)下氧飽和度小于或等于93%，F(xiàn)iO2≤300 mm Hg；危重癥定義為：包括呼吸衰竭，需要機(jī)械通氣，休克，合并其他臟器衰竭需要入住ICU等。AKI根據(jù)2012KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]定義為48 h內(nèi)血清肌酐增加大于或等于26.5 μmol/L；在過去7 d內(nèi)血清肌酐增加至基線的1.5倍以上；尿液小于或等于0.5 mL·kg-1·h-1，持續(xù)6 h。在資料采集過程中發(fā)現(xiàn)部分患者發(fā)生血肌酐升高，但尚未滿足AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，額外定義腎功能損害為腎功能異常(在住院期間至少有1次出現(xiàn)血肌酐異常)或者發(fā)生蛋白尿或血尿。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 COVID-19患者特征

收集了共514例患者資料，排除了數(shù)據(jù)缺失、慢性腎臟病基礎(chǔ)和年齡小于18歲的患者，最終納入了462例患者信息，年齡38～56歲，中位年齡為48歲，其中51.9%為男性，合并高血壓、糖尿病、呼吸道疾病的比例分別為10.4%、6.7%、2.4%。48.3%的患者以發(fā)熱為主訴入院，從出現(xiàn)癥狀到就診時間為5.5～8.0 d，中位時間為5.5 d，8.4%為重癥，4.5%為危重癥，5.4%(25/462)使用無創(chuàng)通氣治療，0.9%(4/462)使用了康復(fù)者血漿，0.6%(3/462)使用體外膜肺氧合(ECMO)，0.2%(1/462)使用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)。危重癥患者多聯(lián)合使用抗菌藥物(85.7%)和抗真菌藥物治療(52.4%)，聯(lián)合激素治療約占57.1%?？傮w病死率為1.1%，其中重癥患者病死率為5.1%，危重癥患者有14.3%死亡(表1)。

表1 COVID-19患者臨床特征和結(jié)局

2.2 腎功能異常特征

有9.7%的患者在住院期間發(fā)生腎功能異常，其中68.9%為男性，年齡36，56歲，中位年齡為48歲，有26.7%的患者合并有至少一種基礎(chǔ)疾病，10.3%(4/39)重癥、28.6%(6/21)危重癥患者發(fā)生腎功能異常，發(fā)生時間1～7 d，中位時間為3 d，合并腎功能異?；颊哂?.7%死亡，40.0%(18/45)在觀察終點(diǎn)時(死亡或出院)腎功能未恢復(fù)至基線水平。腎功能異常與性別(P=0.017)、CRP水平(P<0.001)呈顯著相關(guān)；此外，分析了278例患者IL-6水平和腎功能的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IL-6水平在腎功能正常組和腎功能異常組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.823)，見表2。通過二元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)CRP值是腎功能異常的獨(dú)立危險因素(OR=1.017；95%CI:1.007～1.027)，見表3。

表2 腎功能異?；颊咛攸c(diǎn)

表3 二元logistic回歸分析腎功能異常的危險因素

2.3 血尿、蛋白尿和急性腎損傷

對入院時采集了尿檢標(biāo)本的292例患者分析發(fā)現(xiàn)血尿和蛋白尿的發(fā)生率分別為13%和15%(圖1)，腎功能異常的患者血尿(39.0%vs.6.4%)和蛋白尿(13.6%vs.11.6%)比例更高。AKI的總體發(fā)病率為1.7%，但有28.6%的危重患者發(fā)生AKI，其中37.5%在住院期間死亡，60%的死亡患者在住院期間發(fā)生AKI。通過對8例AKI患者的病因分析發(fā)現(xiàn)50%的患者有明確的腎前性因素。其中，1例有消化道出血史，1例合并急性心肌梗死，2例尿素肌酐比值明顯升高，以上均排除了潛在的腎病和梗阻因素。

圖1 COVID-19患者不同程度的血尿/蛋白尿比例

3 討 論

在本研究中，總共分析了462例COVID-19患者特點(diǎn)，中位年齡為48歲，男性居多，合并高血壓、糖尿病比例稍高，但是原有呼吸道疾病患者比例較少，這和既往報道類似[11-12]。462例患者中,9.7%在住院期間出現(xiàn)腎功能異常,其中大多數(shù)沒有潛在疾病。一些學(xué)者早期對武漢市診斷COVID-19的116例患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)只有10.8%的患者血清肌酐輕微升高[13]；CHENG等[14]分析了武漢另外710例患者的臨床特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)15.5%的患者在住院期間血清肌酐水平升高，這與本研究的結(jié)果相似。

既往報道COVID-19患者蛋白尿(60%以上)和血尿發(fā)生率較高[15-16]，但本研究的數(shù)據(jù)顯示只有15%出現(xiàn)蛋白尿，13%出現(xiàn)血尿，這反映出重慶地區(qū)COVID-19患者的腎臟損傷并不嚴(yán)重。其他地區(qū)報道COVID-19合并AKI的發(fā)病率為3%～10%，重癥患者AKI的發(fā)病率為23%～43%[17-19]；國外的比率似乎更高，HIRSCH等[20]報道36.6%的患者出現(xiàn)了AKI。然而，重慶市COVID-19合并AKI的總發(fā)病率為1.1%，危重病例為28.6%，明顯低于既往報道的水平。PEI等[16]報道血尿、蛋白尿、腎功能損害與COVID-19的嚴(yán)重程度相關(guān)，而在他們的研究中重癥或危重患者占56.8%，本研究中僅占13.0%。本研究納入的基本是重慶地區(qū)疫情全期(從2020年2月25日至5月6日重慶無新增病例報道，共累計確診576例)的住院患者，在疫情中后期可能由于病毒致病力下降導(dǎo)致患者臨床癥狀不重，收集的患者大多為非重癥(87.0%)，這種差異可能不僅與不同地區(qū)患者感染COVID-19的嚴(yán)重程度不同有關(guān)，還與納入樣本量的大小有關(guān)。此外，值得注意的是，本研究AKI的發(fā)生率雖低，但病死率卻高達(dá)37.5%。

COVID-19患者腎臟損傷的機(jī)制比較復(fù)雜。SARS-CoV-2和SARS病毒均以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)為結(jié)合位點(diǎn)，ACE2在腎臟中高表達(dá)，可分解血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生血管緊張素1～7(ANG1～7)，而ANG1～7可結(jié)合Mas受體在腎臟中發(fā)揮保護(hù)作用[21-23]。一些研究人員早期在COVID-19合并腎損傷患者的腎小管上皮細(xì)胞和足細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了冠狀病毒[24-25]，推測冠狀病毒與ACE2的結(jié)合可能導(dǎo)致ACE2表達(dá)下調(diào)，從而激活A(yù)NG2-AT1R軸，直接導(dǎo)致腎臟損傷。許多研究報道了在COVID-19患者的血漿中有較高濃度細(xì)胞因子，如IL-6、IL-10、TNF-α等[26]，免疫功能異常引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴是SARS-CoV-2感染患者多器官衰竭的重要原因[27-28]。而在本研究中，對278例患者IL-6水平分析發(fā)現(xiàn)其在腎功能正常組與異常組之間并沒有顯著差異，炎癥因子在COVID-19合并腎損傷中是否起主要作用值得進(jìn)一步探討。另外對8例AKI患者的發(fā)病過程進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，50%的患者是因為腎前性因素發(fā)生腎損傷，而在入院第1天就出現(xiàn)腎損傷的患者在入院前多有服用感冒藥病史，這提示在COVID-19合并腎損傷的機(jī)制中，除了病毒直接作用和炎癥因素以外，容量管理和用藥選擇可能占有更重要的地位，這對減少腎損傷發(fā)生具有重要意義。

COVID-19患者總體病死率為1.1%，但腎功能異常組明顯高于腎功能正常組(6.7%vs.0.5%，P=0.008)。此外40%的腎功能異?；颊咴诔鲈夯蛩劳鰰r腎功能未恢復(fù)至正常。之前PEI等[16]對COVID-19合并AKI患者進(jìn)行12 d的隨訪發(fā)現(xiàn)在AKI未恢復(fù)或新發(fā)AKI的患者中，89.5%的患者發(fā)生死亡，而AKI恢復(fù)的患者中，仍有18.8%的患者死亡，可見COVID-19合并AKI短期預(yù)后不佳。因此應(yīng)該提高對COVID-19患者住院期間發(fā)生腎功能異常的重視，加強(qiáng)對腎功能的隨訪。

本研究第一次探討了重慶地區(qū)COVID-19患者合并腎功能損害的臨床特點(diǎn)，但是存在一些局限性。由于疫情形勢特殊，許多患者未在入院時進(jìn)行尿常規(guī)檢驗，對于血肌酐升高的患者也缺乏對應(yīng)時間的尿液檢查，無法進(jìn)行相關(guān)的數(shù)據(jù)分析，導(dǎo)致本研究可能低估了實際發(fā)生腎功能損害概率。大部分患者缺乏炎癥因子指標(biāo)，無法確切了解炎癥因子與腎功能損害的關(guān)系。AKI患者樣本量較少，缺乏相應(yīng)的腎病理資料，也未能測定尿液中冠狀病毒含量，無法證實病毒直接作用與腎功能損害的關(guān)系。未能對腎功能損害患者進(jìn)行隨訪，無法了解COVID-19合并腎損害的長期預(yù)后。

綜上所述，COVID-19合并AKI的發(fā)生率在重慶地區(qū)并不高，但是合并腎功能異常與患者住院期間病情嚴(yán)重程度及高病死率有關(guān)。應(yīng)增加對腎臟疾病的重視，加強(qiáng)住院期間對尿常規(guī)及腎功能的檢測，同時對發(fā)生腎損傷患者進(jìn)行長期規(guī)律隨訪。