增強(qiáng)CT影像組學(xué)列線圖預(yù)測膀胱尿路上皮癌肌層浸潤

陸 亮，徐 圓，袁為標(biāo)，陸大軍

(1.南通大學(xué)附屬建湖人民醫(yī)院影像科，江蘇 鹽城 224700；2.鹽城市第一人民醫(yī)院影像科，江蘇 鹽城 224006)

膀胱癌起源于膀胱尿路上皮，是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其中≤T1期為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer， NMIBC)，可行經(jīng)尿道電切術(shù)進(jìn)行治療；≥T2期為肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer， MIBC)，具有明顯腫瘤異質(zhì)性及早期轉(zhuǎn)移傾向[1]，需行根治性切除術(shù)或聯(lián)合放射、化學(xué)治療等[2]。目前評價膀胱癌肌層浸潤主要依靠膀胱鏡檢查，但有創(chuàng)，存在尿道感染及損傷風(fēng)險，且局部取材易致低估，并難以檢測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。既往研究[4]表明，MRI影像組學(xué)評估膀胱癌肌層浸潤效能良好，但相關(guān)研究尚少。本研究評價增強(qiáng)CT影像組學(xué)列線圖預(yù)測膀胱尿路上皮癌肌層浸潤的可行性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年9月—2019年11月91例于南通大學(xué)附屬建湖人民醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實為膀胱尿路上皮癌患者，男84例，女7例；年齡41～83歲，平均(64.3±8.1)歲；其中60例接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)，31例接受腹腔鏡膀胱根治性切除術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前1周內(nèi)接受盆腔增強(qiáng)CT檢查；②病灶長徑>3 mm。排除因膀胱充盈不佳而部分病灶邊界顯示不清，或其他原因?qū)е翪T圖像質(zhì)量不佳者。根據(jù)病理結(jié)果分為NMIBC組(n=51)及MIBC組(n=40)。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE LightSpeed VCT CT99 64排螺旋CT/GE Discovery 750 HD CT儀。囑患者檢查前禁食、禁水6～8 h，掃描前30 min飲水1 000 ml，之后仰臥于檢查床，接受軸位盆腔CT掃描，參數(shù)：管電壓120 kV，電流300 mA，層厚和層間隔均為1.5 mm，螺距0.8 mm，掃描范圍為髂骨嵴水平至恥骨聯(lián)合下緣水平。完成平掃后經(jīng)肘靜脈以3 ml/L流率注射80～100 ml碘海醇(350 mgI/ml)，于注射對比劑開始后25～40 s、55～60 s采集盆腔軸位增強(qiáng)CT動脈期和靜脈期圖像。

1.3 圖像分析 將增強(qiáng)CT圖像以“.BMP”格式導(dǎo)出，保持其窗寬、窗位一致，采用μ±3σ法行圖像灰階校正。由2名未知病理結(jié)果的具有5年以上工作經(jīng)驗的影像科醫(yī)師參照文獻(xiàn)[5]方法觀察病變CT特征，包括病灶數(shù)量、形態(tài)、基底及最長徑范圍，遇有分歧時經(jīng)協(xié)商達(dá)成共識；采用Mazda軟件于動脈期及靜脈期圖像上勾畫病灶ROI(圖1)，生成6類紋理參數(shù)，即直方圖、灰度共生矩陣、游程矩陣、梯度直方圖、自回歸方程及小波轉(zhuǎn)換參數(shù)。采用組內(nèi)相關(guān)性系數(shù)(intra-class correlation efficient， ICC)評價2名醫(yī)師提取參數(shù)的一致性，納入ICC>0.75參數(shù)，并計算均值。在R語言中應(yīng)用“glmnet”包Lasso(least absolute shrinkage and selection operator)算法將特征參數(shù)降維。

圖1 患者男，65歲，膀胱壁右側(cè)MIBC A、B.于軸位動脈期增強(qiáng)CT圖像上勾畫病灶ROI(紅色)； C、D.于軸位靜脈期增強(qiáng)CT圖像上勾畫病灶ROI(藍(lán)色)

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件及R語言對紋理參數(shù)行Z-Score標(biāo)準(zhǔn)化。以頻數(shù)表示計數(shù)資料，采用χ2檢驗比較組間CT特征差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的CT特征及紋理參數(shù)納入二元Logistic回歸分析，以最大局部似然為基礎(chǔ)行似然比概率檢驗，向前逐步選擇自變量進(jìn)行回歸建模，OR>1提示正相關(guān)，OR<1提示負(fù)相關(guān)。在R語言中基于Logistic回歸危險因素繪制列線圖，以“caret”包行10次十折交叉驗證。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線，計算曲線下面積(area under the curve， AUC)，以10次測試結(jié)果的均值評估列線圖預(yù)測膀胱尿路上皮癌肌層浸潤的效能。采用Delong檢驗比較各參數(shù)預(yù)測效能間差異。以自舉驗證方式(1 000次Bootstrapping抽樣)繪制校準(zhǔn)曲線評價模型的校準(zhǔn)精度，以決策曲線量化列線圖預(yù)測膀胱癌肌層浸潤的凈效益，評估其臨床實用性。

2 結(jié)果

2.1 CT特征及紋理參數(shù) 2組病灶CT形態(tài)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。共自動、靜脈期圖像中生成588個紋理參數(shù)，493個ICC>0.75，以Lasso算法從中選出13個(圖2)，其中9個紋理參數(shù)組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。

表1 膀胱尿路上皮癌增強(qiáng)CT特征(例)

圖2 二元Logistic回歸模型選擇紋理特征 A.Lasso回歸交叉驗證圖； B.Lasso回歸系數(shù)分布圖

2.2 多因素分析 對上述9個特征紋理參數(shù)及1個病灶CT形態(tài)特征為變量行Logistic回歸分析，其中動脈期S(4,-4)InvDfMom及靜脈期S(3,-3)DifEntrp為正相關(guān)危險因素，而動脈期S(3,3)SumAverg及靜脈期Perc.90%為負(fù)相關(guān)危險因素，見表2。

表2 膀胱尿路上皮癌肌層浸潤多因素Logistic回歸分析

2.3 預(yù)測效能 動脈期S(4,-4)InvDfMom、S(3,-3)DifEntrp及靜脈期S(3,3)SumAverg、Perc.90%預(yù)測膀胱尿路上皮癌肌層浸潤的效能,見表3，不同期相參數(shù)之預(yù)測效能差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。以動、靜脈期4個參數(shù)預(yù)測肌層浸潤的AUC為0.881，特異度為76.5%，敏感度為87.5%(圖3)；構(gòu)建影像組學(xué)列線圖(圖4)將4個變量分值相加，將分值定位于總得分軸并投射到膀胱癌肌層浸潤概率軸，得出肌層浸潤概率。校準(zhǔn)曲線可見預(yù)測曲線較貼近理想標(biāo)準(zhǔn)曲線，即模型校準(zhǔn)精度良好(圖5)。決策曲線顯示，在一定風(fēng)險閾值范圍內(nèi)，增強(qiáng)CT影像組學(xué)列線圖凈收益最高(圖6)。

表3 影像組學(xué)參數(shù)預(yù)測膀胱尿路上皮癌肌層浸潤的效能

圖3 CT影像組學(xué)動、靜脈期參數(shù)預(yù)測膀胱尿路上皮癌肌層浸潤的ROC曲線

圖4 影像組學(xué)列線圖

圖5 CT影像組學(xué)列線圖校準(zhǔn)曲線圖

圖6 CT影像組學(xué)決策曲線圖

3 討論

腫瘤異質(zhì)性與細(xì)胞異常增殖、壞死、纖維化、血管生成和特異性受體等組織生物學(xué)特征密切相關(guān)[5]。從醫(yī)學(xué)影像中提取的紋理特征可反映腫瘤潛在空間異質(zhì)性和時間異質(zhì)性，為鑒別肌肉侵襲、病理分級[6]和評估預(yù)后等提供有效信息[4]。

本研究基于影像組學(xué)繪制列線圖，用于術(shù)前評估膀胱癌肌層浸潤，發(fā)現(xiàn)CT特征中的病灶形態(tài)不規(guī)則多見于MIBC組，與馬中正等[5]的結(jié)果相似。列線圖危險因素包括SumAverg、InvDfMom、DifEntrp及Perc.90%，前三者是灰度共生矩陣參數(shù)，后者是直方圖參數(shù)。SumAverg、InvDfMom及DifEntrp分別反映圖像整體明暗程度、局部紋理變化的同質(zhì)性及紋理分布的隨機(jī)性；Perc.90%則反映直方圖某一區(qū)域內(nèi)灰度值分布范圍。隨InvDfMom及DifEntrp值加大，膀胱癌肌層浸潤風(fēng)險增高；SumAverg及Perc.90%則與之相反，即肌層浸潤組病灶異質(zhì)性更加顯著，CT圖像中紋理分布更加復(fù)雜，但局部紋理變化較小，灰度亮度低于NMIBC組。列線圖可將抽象的回歸模型轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢暬瘓D形[7]。寧培鋼等[8]發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)列線圖用于腫瘤病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]及預(yù)后評估[10]具有良好表現(xiàn)。本研究根據(jù)動、靜脈期參數(shù)預(yù)測肌層浸潤的AUC達(dá)0.881，診斷效能較高；列線圖校準(zhǔn)曲線及決策曲線表現(xiàn)出良好的校準(zhǔn)精度及實用性。

MRI具有較高的軟組織分辨率，可清晰顯示腫瘤與肌層的關(guān)系[11]。朱麗娜等[12]報道，MR T2WI預(yù)測膀胱癌肌層浸潤的準(zhǔn)確率為67%，聯(lián)合彌散加權(quán)成像時可達(dá)88%。XU等[4]基于T2WI影像組學(xué)預(yù)測肌層浸潤的AUC達(dá)0.861。CT軟組織分辨率不及MRI，但臨床應(yīng)用廣泛，成本亦低于MRI，其潛在臨床價值不容忽視；而本研究所建模型的診斷效能與多參數(shù)MRI及MRI影像組學(xué)相當(dāng)。常規(guī)CT分期診斷T3期及以上膀胱癌的準(zhǔn)確率可達(dá)100%，但腫瘤伴慢性炎癥時，判斷病灶侵及肌層和浸潤深度存在一定難度[12]，借助列線圖輔助診斷可提高準(zhǔn)確率。因此，考慮成本與效益，應(yīng)利用CT影像組學(xué)的潛在價值，通過可視化列線圖充分發(fā)揮其與多參數(shù)MRI相當(dāng)?shù)脑\斷效能。

目前影像組學(xué)尚處于探索階段，其實際應(yīng)用仍面臨重重障礙，如圖像獲取和重建、提取紋理參數(shù)的可重復(fù)性[13]以及軟、硬件差異等[14]，且分類器算法及統(tǒng)計處理等仍需持續(xù)優(yōu)化。本研究樣本量略有不足，為此進(jìn)行了10次十折交叉驗證，通過反復(fù)驗證及損失函數(shù)充分利用樣本，避免過擬合，得到了較好的診斷模型，并自舉驗證方式以1 000次Bootstrapping抽樣驗證了模型的預(yù)測精度較好。

總之，本研究基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)構(gòu)建的影像組學(xué)列線圖術(shù)前預(yù)測膀胱癌肌層浸潤具有較高效能，有助于避免膀胱鏡檢查導(dǎo)致的尿道損傷及感染風(fēng)險。本研究的局限性：①部分入組患者接受經(jīng)尿道膀胱癌切除術(shù)，可能低估腫瘤T分期；②手動勾畫病灶二維ROI可能存在誤差，后續(xù)將結(jié)合半自動等方法加以完善。