克林霉素與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)用的合理性及干預(yù)效果分析

班華永

（東蘭縣人民醫(yī)院藥劑科，廣西 東蘭 547400）

抗菌藥物不合理應(yīng)用易導(dǎo)致不良反應(yīng)[1]，急性腎損傷是克林霉素嚴重不良反應(yīng)之一，其發(fā)生率為8.43%[2]。有研究[3]報道，克林霉素與頭孢菌素類聯(lián)用時也會發(fā)生不良反應(yīng)。我院住院患者抗菌藥物聯(lián)合使用率和使用強度一直居高不降，臨床藥師在查房、會診、處方點評、不合理用藥干預(yù)、病歷查閱和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中，發(fā)現(xiàn)各臨床科室常規(guī)使用克林霉素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物方案的現(xiàn)象較多見。為改變這一現(xiàn)狀，臨床藥師通過干預(yù)并規(guī)范克林霉素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物在臨床上的聯(lián)合使用，以期為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物提供參考價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機抽取2018年6月至2020年6月在本院出院的患者共500例，將2019年6月底前為干預(yù)前組，2019年6月底后為干預(yù)后組，每組250例，收集干預(yù)前后住院患者抗菌藥物的使用情況等臨床資料。干預(yù)前組，男127例，女123例；年齡5～92歲，平均（48.97±7.87）歲，平均住院時間（7.36±5.68）d；干預(yù)后組，男性126例，女性124例；年齡5～94歲，平均年齡（49.04±8.10）歲，平均住院時間（7.33±5.69）d。兩組患者在年齡、性別、住院時間等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 干預(yù)措施 干預(yù)前組患者，根據(jù)患者臨床癥狀采用既往常規(guī)方式治療，由經(jīng)治醫(yī)師結(jié)合患者具體情況，開具抗菌藥物抗感染治療；干預(yù)后組患者，采用抗菌藥物管理模式藥學(xué)干預(yù)治療，即：①臨床藥師參與臨床交接班、查房和會診，主動與醫(yī)師溝通，了解臨床科室面臨的困惑或困難，單一藥物可有效治療的感染不予聯(lián)合用藥，有指征聯(lián)合用藥的會診給予技術(shù)支撐。臨床藥師對住院醫(yī)囑進行審核，審核聯(lián)合用藥的適宜性，發(fā)現(xiàn)有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物不合理聯(lián)合克林霉素的情況則即時干預(yù)。②臨床藥師整理并總結(jié)出院病歷克林霉素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物臨床使用專項點評結(jié)果，與臨床科室舉行抗菌藥物合理聯(lián)合使用溝通會，根據(jù)各臨床科室的意見，達成共識，并規(guī)范抗菌藥物聯(lián)合使用。③在臨床藥學(xué)工作站中設(shè)置干預(yù)。在自定義項設(shè)置“克林霉素聯(lián)合某種β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物目前尚無‘協(xié)同作用’依據(jù)，反而有導(dǎo)致某種β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物活性減弱的可能，且克林霉素耐藥率高與之聯(lián)用無意義”，勾選為“不良相互作用”，醫(yī)師在開醫(yī)囑時則會彈出對話框提示或攔截。

1.3 評價指標 比較干預(yù)前后兩組患者臨床抗菌藥物的聯(lián)合使用率、聯(lián)合用藥不合理率、各類抗菌藥物聯(lián)合用藥比例、抗菌藥物使用強度。依據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》，對克林霉素與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合使用合理情況進行判斷：需氧菌及厭氧菌混合感染聯(lián)合使用判斷為合理，否則為不合理，單一藥物可有效治療的感染聯(lián)合用藥也判斷為不合理。住院患者抗菌藥物使用強度＝住院患者抗菌藥物使用量（累計DDD數(shù)）×100／（平均住院天數(shù)×同期出院患者總數(shù)）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS20.0版統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理，計量資料用（）表示，用t檢驗；計數(shù)資料以（n，%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)前克林霉素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物在各系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用 干預(yù)前呼吸道感染、皮膚及軟組織感染、骨及關(guān)節(jié)感染、腹腔感染、婦科感染、眼耳鼻喉感染以及肛周膿腫、肛瘺等感染均使用該聯(lián)合方案。

2.2 干預(yù)前后抗菌藥物聯(lián)合用藥及不合理聯(lián)合用藥情況 干預(yù)后抗菌藥物聯(lián)合使用率及聯(lián)合用藥不合理率較干預(yù)前明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 干預(yù)前后抗菌藥物聯(lián)用情況及使用強度比較

2.3 干預(yù)前后克林霉素與β-內(nèi)酰胺類等抗菌藥物聯(lián)合使用情況 干預(yù)后克林霉素與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合使用占聯(lián)合用藥比例較干預(yù)前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 克林霉素與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物等聯(lián)合使用情況[n（%）]

3 討 論

3.1 克林霉素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物不宜常規(guī)聯(lián)用的理論依據(jù) 抗菌藥物藥效學(xué)包括協(xié)同、相加、無關(guān)、拮抗4種作用，聯(lián)合使用抗菌藥物的目的主要在于獲得協(xié)同作用，至少也應(yīng)取得相加作用。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物屬于繁殖期快速殺菌劑，克林霉素屬于繁殖期快速抑菌劑，傳統(tǒng)觀點認為這兩類抗菌藥物聯(lián)用是典型的相互拮抗，有研究者據(jù)此推薦抗菌藥物聯(lián)用方案為殺菌劑可考慮聯(lián)合方案和抑菌劑可考慮聯(lián)合方案，未推薦有殺菌劑與抑菌劑聯(lián)合用藥方案[4]。因金黃色葡萄球菌對克林霉素耐藥率為89.17%[5]，克林霉素耐甲氧西林金黃色葡萄球菌為61.6%[6]，所以克林霉素的高耐藥性是不宜與其他抗菌藥物常規(guī)聯(lián)用的。在聯(lián)合給藥中，還需要綜合考慮兩藥聯(lián)合后藥物在體內(nèi)的PK特點以及聯(lián)合給藥后是否能到達目標抗菌藥物的藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（PK/PD）參數(shù)，充分做到優(yōu)化合理給藥[4]，所以常規(guī)聯(lián)用克林霉素是不合理的。

3.2 克林霉素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物在各系統(tǒng)疾病中應(yīng)用的合理性分析 克林霉素適用于由敏感厭氧菌引起的嚴重感染和由鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等敏感菌株引起的感染。其主要適應(yīng)證為嚴重的呼吸道感染（如膿胸、厭氧菌性肺炎、肺膿腫），嚴重的皮膚和軟組織感染、敗血癥、腹腔感染、女性盆腔和生殖道感染等。依據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》《國家抗微生物治療指南（第2版）》和中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）等相關(guān)原則和指南，僅對吸入性肺炎、肺膿腫、膿胸、氣性壞疽和壞死性筋膜炎等感染疾病的經(jīng)驗治療推薦聯(lián)合克林霉素，考慮的是以覆蓋厭氧菌為目的，而不考慮聯(lián)合后是否有“協(xié)同”或“累加”作用，而對于骨、關(guān)節(jié)、眼耳鼻喉感染及其他的皮膚軟組織感染的經(jīng)驗抗感染僅推薦單用未推薦聯(lián)合克林霉素方案；對于社區(qū)發(fā)病的無耐藥菌高危因素的吸入性肺炎患者，可以考慮選擇阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等覆蓋鏈球菌及厭氧菌[7]，未選擇克林霉素[8]；對有誤吸風(fēng)險的成人社區(qū)獲得性肺炎患者聯(lián)合應(yīng)用甲硝唑等，未推薦聯(lián)合克林霉素[9]；對于醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）中有吸入因素的患者，抗菌藥物選擇時應(yīng)該遵循HAP的治療原則并強調(diào)對厭氧菌的覆蓋，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可以作為首要選擇[7]，未選擇克林霉素；對于腹腔感染初始經(jīng)驗性治療，單一用藥或聯(lián)合用藥方案推薦為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物或環(huán)丙沙星、左氧氟沙星聯(lián)合硝基咪唑類藥物[10]，因克林霉素對脆弱擬桿菌的敏感率低于硝基咪唑類抗厭氧菌藥物[11]，所以腹腔感染的經(jīng)驗治療也未選擇克林霉素。

3.3 克林霉素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物干預(yù)效果 干預(yù)后抗菌藥物聯(lián)合使用率、聯(lián)合用藥不合理率、抗菌藥物使用強度、克林霉素與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合使用占聯(lián)合用藥比例均顯著下降，有效提高了抗菌藥物臨床合理使用率。

綜上所述，克林霉素耐藥率高，使用應(yīng)慎重。應(yīng)規(guī)范聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥要有明確的指征，注意藥物的相互作用，注意加強藥敏試驗，參考體外聯(lián)合藥敏試驗結(jié)果，不斷優(yōu)化聯(lián)合給藥方案，避免抗菌藥物聯(lián)合給藥過程中發(fā)生拮抗作用、增加腎毒性、導(dǎo)致二重感染及其他無法預(yù)期的風(fēng)險，促進了臨床合理使用抗菌藥物和提高醫(yī)療質(zhì)量。