適形調(diào)強放療序貫替莫唑胺聯(lián)合阿帕替尼治療術(shù)后高級別腦膠質(zhì)瘤的療效*

方 松

湖南省郴州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科 423000

高級別腦膠質(zhì)瘤是屬于臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中一類典型且預(yù)后危重的惡性腫瘤，具有較高的致殘致死率，即使接受手術(shù)治療，患者術(shù)后仍舊存在一定概率的疾病復(fù)發(fā)風險，遠期生存率不容樂觀。針對高級別腦膠質(zhì)瘤患者的手術(shù)治療，需要在保護腦神經(jīng)功能的基礎(chǔ)上，盡可能地清除腫瘤病灶，并于術(shù)后配合放化療干預(yù)，強化療效，進而實現(xiàn)較滿意的生存期延長。阿帕替尼的出現(xiàn)，將高級別腦膠質(zhì)瘤的靶向治療推上新的高度。替莫唑胺(TMZ)擁有較佳的血腦屏障通透性，已被臨床證實在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中持有確切療效，且安全性好[1]。筆者在查閱資料時發(fā)現(xiàn)，臨床在有關(guān)適形調(diào)強放療(IMRT)、TMZ聯(lián)合阿帕替尼治療高級別腦膠質(zhì)瘤方面的研究報道較少見，為進一步推動該領(lǐng)域?qū)W術(shù)研究發(fā)展，同時為臨床疾病治療積累經(jīng)驗，將70例確診高級別腦膠質(zhì)瘤的患者作為研究樣本，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2014年6月—2018年6月確診的高級別腦膠質(zhì)瘤患者70例，以治療方案差異分為對照組和觀察組，每組35例。對照組中男21例，女14例，年齡31～65歲，平均年齡(54.82±6.18)歲；惡性膠質(zhì)母細胞瘤14例，少突星形細胞瘤11例，間變性膠質(zhì)細胞瘤6例，其他4例。實驗組中男20例，女15例，年齡32～68歲，平均年齡(55.08±6.37)歲；惡性膠質(zhì)母細胞瘤13例，少突星形細胞瘤10例，間變性膠質(zhì)細胞瘤7例，其他5例。本次研究報備本院倫理委員會且獲得批準，兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標準 納入標準：病理活檢確診高級別腦膠質(zhì)瘤，分級評估Ⅲ～Ⅳ級(WHO)；入組檢測卡氏評分≥50分；知曉研究內(nèi)容并自愿入組，簽署同意書；病案資料完整；預(yù)期生存期≥6個月。排除標準：凝血功能障礙或出血傾向；合并其他嚴重臟器疾?。粐乐厝硇愿腥?；中途退出或依從性差者。

1.3 方法 兩組患者均予腫瘤病灶全切，術(shù)后4～6周予以IMRT，常規(guī)分割1.8～2.5Gy/次，病灶計劃大體腫瘤靶區(qū)(PGTV)劑量56～66Gy，計劃臨床靶區(qū)(PCTV)劑量50.4～54Gy，同步TMZ 75mg/m2，化療持續(xù)6周。對照組接受IMRT序貫TMZ治療，其中TMZ(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；國藥準字：H20183510)150～200mg/m2，1周5d接受治療，休2d，4周為1個療程，維持6～8個療程。實驗組接受IMRT序貫TMZ聯(lián)合阿帕替尼治療，其中TMZ與對照組保持一致，阿帕替尼(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；國藥準字：H20140104)指導(dǎo)劑量500～725mg/d，口服，頓服，并基于患者耐受、毒副反應(yīng)做好劑量調(diào)節(jié)，長期服用，直至無法耐受或病情進展，期間勿隨意停藥。

1.4 觀察指標 (1)近期療效(基于WHO實體瘤療效評價標準)：①完全緩解(CR)：治療后，患者各項疾病指標、體征徹底消失，持續(xù)4周以上；②部分緩解(PR)：治療后，患者瘤體縮小>50%，持續(xù)4周以上；③穩(wěn)定(SD)：治療后，患者瘤體縮小約25%～50%，未見新病灶；④進展(PD)：經(jīng)治療但疾病未見緩解，瘤體增大>25%或見新病灶。治療有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%[1]。(2)遠期療效：觀察患者無進展生存期及總生存期。(3)毒副反應(yīng)：嘔吐、腹瀉、黏膜炎、出血、高血壓、貧血、血小板減少、白細胞減少。(4)對比兩組異檸檬酸脫氫酶-1(IDH1)基因R132H突變陽性率：①IDH1檢測：采用免疫組化實驗法，試劑盒購于DAKO公司。IDH1-R132H鼠抗人單克隆抗體購于德國DIANOVA公司，工作濃度1∶50。②陽性診斷原則：以細胞胞質(zhì)內(nèi)有棕黃/棕褐色顆粒作為陽性細胞評估依據(jù)，遵循雙盲原則行診斷評估，對光鏡下隨機10個高倍視野進行觀察，記錄其中5個視野染色陽性細胞比率，若染色陽性細胞>5%，示陽。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 實驗組近期治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.960，P=0.001<0.05)，見表1。

表1 兩組近期療效比較

2.2 兩組遠期療效比較 實驗組無進展生存期及總生存期均長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組遠期療效比較月)

2.3 兩組毒副反應(yīng)比較 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.632，P=0.105>0.05)，見表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)比較

2.4 兩組IDH1基因R132H突變陽性率比較 治療前，兩組IDH1基因R132H突變陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，實驗組IDH1基因R132H突變陽性率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組IDH1基因R132H突變陽性率比較[ n(%)]

3 討論

高級別腦膠質(zhì)瘤屬于臨床一類典型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，手術(shù)治療為本病主要治療方式，但由于其癌細胞具有侵襲性，手術(shù)難以實現(xiàn)根治，術(shù)后易復(fù)發(fā)，單一手術(shù)治療難以較好地提升患者遠期生存期。臨床有學(xué)者研究表示[2]，在高級別腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后，采取放化療輔助治療，能夠進一步提升患者整體療效，提高患者遠期存活率。正如本次研究結(jié)果顯示，實驗組近期治療有效率高于對照組，且無進展生存期及總生存期均長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示在IMRT序貫TMZ聯(lián)合阿帕替尼綜合治療下，患者的近期療效與遠期存活期均有提升，且安全性可。

抗腫瘤新生血管生成對抑制腫瘤生長轉(zhuǎn)移有重要意義。高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)者，其機體血管生成率高，對抗血管靶向藥物的反應(yīng)更好。血管內(nèi)皮生長因子與之受體系腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的重要發(fā)生機制，活化的血管內(nèi)皮生長因子家族與受體結(jié)合后，能加快腫瘤新生血管生成；其中血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2是促進腫瘤血管生長的重要因素，其本身具備極強的酪氨酸激酶活性，臨床抑制腫瘤生長與侵襲的目的可通過阻斷該信號通路得以實現(xiàn)。阿帕替尼具備多靶點血管生成抑制功效，能高選擇性地與血管內(nèi)皮生長因子2受體結(jié)合，令已存在的腫瘤新生血管退縮，改善血管通透性，從而實現(xiàn)對癌細胞生長、轉(zhuǎn)移的有效抑制，發(fā)揮對癥治療作用。臨床有報道指出[3]，阿帕替尼應(yīng)用于肝癌等實體瘤中同樣療效顯著，該藥的使用前景應(yīng)予重視。TMZ血腦屏障穿透力強，科學(xué)用藥下血藥濃度高，對癌細胞的殺傷力強，且臨床已證實口服該藥不良反應(yīng)小，安全性可。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)更是建議臨床治療高級別腦膠質(zhì)瘤采取IMRT序貫TMZ方案。張智顯等[4]研究指出，為高級別腦膠質(zhì)瘤患者采取IMRT序貫TMZ聯(lián)合阿帕替尼綜合治療方案，最終實驗組的疾病控制率、客觀有效率、無疾病進展生存期及總生存時間均佳于對照組，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，并無顯著差異，這與本文結(jié)果相契合。

IDH1基因外顯子4發(fā)生突變，將引起132位單個氨基酸改變，細胞內(nèi)α-酮戊二酸水平降低，一系列反應(yīng)致細胞HIF穩(wěn)定性提升，最終使HIF信號通路被激活，加速腫瘤生長、擴散。本文結(jié)果顯示，治療后實驗組IDH1基因R132H突變陽性率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)合兩組遠近期療效差異，進一步證實該觀察指標的變化可反映患者病情預(yù)后，這與黎相照等[5]研究結(jié)果保持一致。但認為人種與地域差異是其主要影響因素，未來還需進一步研究。

綜上所述，高級別腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后接受IMRT序貫TMZ聯(lián)合阿帕替尼綜合治療，可有效提升患者整體療效；IDH1基因R132H突變或可反映高級別腦膠質(zhì)瘤患者的病情發(fā)展變化，值得關(guān)注。