法舒地爾對(duì)慢阻肺合并肺動(dòng)脈高壓患者的MMP-9及血小板指標(biāo)的影響

周 佳

黑龍江省佳木斯市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科 154002

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)合并肺動(dòng)脈高壓(PH)是COPD的嚴(yán)重并發(fā)癥，肺血管重構(gòu)是PH持續(xù)不可逆的重要病理[1]。全身炎癥反應(yīng)密切參與了COPD合并PH的發(fā)生、發(fā)展。近年研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMP)在PH血管重構(gòu)中發(fā)揮了重要作用，MMP-9參與了氣道及肺血管重建[2]，其活性可受到腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-1(Interleukin-1,IL-1)等炎性細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。血小板也被認(rèn)為是一種炎癥介質(zhì)，在炎性疾病的發(fā)展中扮演了重要角色[3]。法舒地爾是新型的異喹啉磺酰胺衍生物類Rho激酶選擇性抑制藥，近年研究表明，其具有抑制肺動(dòng)脈平滑肌增殖、改善血管舒張、抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等作用，能夠有效降低肺動(dòng)脈收縮壓[4]。本文采用法舒地爾治療COPD合并PH患者，并觀察了對(duì)MMP-9和血小板指標(biāo)的影響，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 觀察對(duì)象 選擇2017年5月—2020年5月我院收治的160例COPD合并PH患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：吸入支氣管擴(kuò)張劑后第1秒用力呼吸容積/用力肺活量≥70%；肺動(dòng)脈平均壓安靜時(shí)>25mmHg(1mmHg=0.133kPa)，運(yùn)動(dòng)時(shí)>30mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肺炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺栓塞等其他呼吸系統(tǒng)疾??；合并原發(fā)性血小板增多；合并肢體殘疾不宜運(yùn)動(dòng)等。其中男89例，女71例，年齡49～82歲，隨機(jī)分為兩組，各80例。

1.2 方法 對(duì)照組予常規(guī)藥物治療，包括吸氧、止咳、化痰、平喘、強(qiáng)心、利尿等，研究組在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加法舒地爾(廣州白云山明興制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133129)治療，取30mg藥液加入250ml生理鹽水靜滴，2次/d。兩組均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(Body mass index,BMI)、吸煙指數(shù)(計(jì)算方法為每日吸煙包數(shù)×年數(shù))、COPD病史、年加重次數(shù)及嚴(yán)重程度分級(jí)(參考2015年GOLD慢性阻塞性肺疾病指南[5])。(2)治療前后測(cè)患者的肺動(dòng)脈平均壓和6min步行實(shí)驗(yàn)以判斷臨床療效。(3)治療前后分別抽取空腹靜脈血2ml，后離心取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法 (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, ELISA)檢測(cè)MMP-9水平，試劑盒為美國(guó)Promega公司產(chǎn)品。(4)使用BC-5390CRP全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板平均體積(MPV)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、血小板淋巴細(xì)胞比值(PLR)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者的年齡、性別、BMI、吸煙指數(shù)、COPD病史、年加重次數(shù)及嚴(yán)重程度分級(jí)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組治療前后臨床效果比較 治療后，兩組肺動(dòng)脈平均壓較治療前明顯降低(P<0.05)，且研究組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組6min步行實(shí)驗(yàn)較治療前明顯延長(zhǎng)(P<0.05)，且研究組明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后臨床效果比較

2.3 兩組患者治療前后血清MMP-9水平比較 治療后兩組血清MMP-9水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且研究組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清MMP-9水平比較

2.4 兩組患者治療前后PLT、MPV、RDW、PLR比較 治療后兩組PLT、MPV、PLR均較治療前明顯降低(P<0.05)，RDW無(wú)明顯變化(P>0.05)，且研究組PLT、MPV、PLR明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后PLT、MPV、RDW、PLR比較

3 討論

COPD是一種氣道慢性炎癥病變，具有氣流受限與組織重構(gòu)的特征，反復(fù)急性發(fā)作可致肺功能加速惡化，是全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。COPD合并PH是肺心病的危險(xiǎn)信號(hào)，其主要病理改變?yōu)榉涡?dòng)脈痙攣、血管重構(gòu)及原位血栓形成，從而引起肺動(dòng)脈收縮壓與肺血管阻力進(jìn)行性升高。研究發(fā)現(xiàn)，Rho激酶信號(hào)通路的激活參與了肺血管損傷[6]。法舒地爾作為一種新型的Rho激酶抑制劑，可通過(guò)阻斷Rho激酶通路而下調(diào)多種蛋白酶的活性，抑制血管平滑肌收縮，從而促使血管擴(kuò)張，有效降低肺血管阻力。大量研究表明，其對(duì)COPD合并PH的效果肯定[7]。本文結(jié)果顯示，治療后研究組的肺動(dòng)脈平均壓和6min步行實(shí)驗(yàn)的改善均較對(duì)照組更明顯，亦再次證明法舒地爾的效果良好。

COPD合并PH患者存在自身免疫過(guò)度激活和持續(xù)的炎癥反應(yīng)。肺部炎癥反應(yīng)伴隨慢性低級(jí)別全身性炎癥反應(yīng)，是肺實(shí)質(zhì)損傷、肺動(dòng)脈重構(gòu)及血流動(dòng)力學(xué)改變的重要原因。PH血管重構(gòu)的發(fā)生與細(xì)胞外基質(zhì)失衡有密切關(guān)系。MMP-9是一組Zn2+依賴的內(nèi)肽酶系，研究表明它能通過(guò)調(diào)控肺動(dòng)脈膠原纖維的降解參與PH的發(fā)生，其分泌增加可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)被打破。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，抑制MMP-9合成能夠減少平滑肌細(xì)胞周?chē)|(zhì)降解，改善血管彈性，從而降低肺動(dòng)脈高壓[8]。此外，MMP-9可通過(guò)調(diào)節(jié)物理屏障，如劈開(kāi)4型膠原和變性膠原，從而利于白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等進(jìn)入病變部位，促使炎癥發(fā)生。幾乎在所有炎癥性疾病中都存在MMPs表達(dá)上調(diào)，MMP-9主要在炎癥細(xì)胞表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可使單核巨噬細(xì)胞MMP-9過(guò)度表達(dá)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。通過(guò)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，MMP-9發(fā)揮了對(duì)組織的破壞與重建作用。本文結(jié)果顯示，治療后，兩組的血清MMP-9水平均較治療前明顯降低，且研究組進(jìn)一步降低，優(yōu)于對(duì)照組。提示，法舒地爾能夠有效降低COPD合并PH患者的MMP-9水平，抑制肺動(dòng)脈重構(gòu)。

血小板顆粒可通過(guò)分泌并釋放大量的生物活性物質(zhì)引起嗜中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞黏附和趨化，引發(fā)炎癥反應(yīng)。近年研究表明，血小板持續(xù)激活是肺心病患者的一個(gè)顯著特征[9]。COPD患者的血小板激活途徑增強(qiáng)，且隨著病情的加重，活化程度越強(qiáng)，致使炎癥信號(hào)擴(kuò)增，最終引起血小板聚集、血栓形成及組織損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明缺氧可使血小板增多，有學(xué)者因此提出了不成熟的血小板從巨核細(xì)胞“脫落”這一學(xué)說(shuō)，即MPV較大的不成熟網(wǎng)狀血小板的活躍度很高，可引起血小板功能異常，從而參與到慢性缺氧性肺血管損傷過(guò)程中[10]。血小板活化形成血栓過(guò)程中可促進(jìn)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，靶血管病變?cè)絿?yán)重，PLR升高越明顯。MPV與肺動(dòng)脈收縮壓呈正相關(guān)[11]。本文結(jié)果顯示，治療后兩組患者的PLT、MPV、PLR均較治療前明顯降低，且研究組則較對(duì)照組進(jìn)一步降低。提示，法舒地爾能夠有效改善COPD合并PH患者的血小板指標(biāo)。

綜上所述，法舒地爾對(duì)COPD合并PH具有良好療效，其中的機(jī)制可能與下調(diào)MMP-9活性和改善血小板指標(biāo)，從而抑制炎癥反應(yīng)、逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓有關(guān)。