中藥復方防治糖尿病胃輕癱的數據挖掘與用藥規(guī)律分析

張 艷，華 川,*，左新河,，田曉玲，王 歡，何其函，謝 敏

(1.湖北中醫(yī)藥大學 中醫(yī)臨床學院，湖北 武漢 430061；2. 湖北省中醫(yī)院 內分泌科，湖北 武漢 430074)

糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis, DGP）是以早飽、惡心嘔吐、上腹不適為特征的糖尿病并發(fā)癥[1]。DGP可致營養(yǎng)不良、藥物吸收障礙、血糖不穩(wěn)，增加糖尿病治療的難度，還可增加心血管疾病、視網膜病變等風險[2-4]。西醫(yī)治療方案包括基礎治療、一般藥物、胃電刺激及手術等，但存在諸多不足，如藥物治療效果不佳且易復發(fā)[5]，胃電刺激缺乏長期隨機試驗且操作方法尚未成熟[6]。在辨證論治指導下中藥復方治療DGP優(yōu)勢顯著，療效佳，不良反應少[7]。雖然已有大量針對本病的中醫(yī)臨床研究報道，但是由于辨證分型、學說流派、時期地域的差異，用藥配伍復雜多變，難以被臨床醫(yī)生掌握運用。本研究采用數據挖掘方法，深入研究DGP的用藥規(guī)律，為臨床用藥提供借鑒。

1 資料和方法

1.1 數據來源

以中國知網數據庫（CNKI）為數據來源，以主題詞為“糖尿病胃輕癱+中藥”或“糖尿病胃輕癱+中醫(yī)”檢索已公開發(fā)表且可瀏覽內容的文獻，檢索日期為2000年1月1日至2020年1月1日。

1.2 篩選標準

1.2.1納入標準 中藥復方干預DGP的臨床研究，包括隨機對照試驗、半隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究和病例系列研究；符合DGP的臨床診斷標準；組方中的中藥及劑量均完整。

1.2.2排除標準 動物實驗、文獻綜述、Meta分析、理論探討、經驗總結、個案報道；治療措施為單味中藥或中藥提取物；中藥熏洗、敷貼、注射等非口服途徑給藥。

1.3 數據錄入與核對

雙人核對將數據錄入到Excel表格，確保每個數據正確無誤。共檢索到3 551篇與DGP相關文獻，按納排標準篩選后得到124首中藥方劑。根據《中國藥典》2020年版[8]和《中藥學》[9]規(guī)范中藥名稱，如“廣木香”統(tǒng)一為“木香”，“白芍藥”統(tǒng)一為“白芍”，“懷山藥”規(guī)范為“山藥”，中藥經炮制后功效相似者仍用標準名，如生、熟附子規(guī)范為附子，炮制后藥性及功效改變的中藥，如生地黃、熟地黃則分別錄入。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Excel 2013統(tǒng)計中藥的藥物類型、劑量、四氣五味及歸經以進行頻次分析；采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件挖掘高頻中藥之間的潛在聯系；使用IBM SPSS Statistics 25.0對高頻中藥進行聚類分析、因子分析。

2 結果

2.1 用藥頻次分析

124個DGP方劑涉及126味中藥，用藥總頻次1 268次，單味中藥頻次≥10的有31味，其中以白術、半夏、甘草、茯苓、陳皮的使用頻次相對較高，見表1。

表1 使用頻次≥10次的中藥頻次Tab. 1 Frequency distribution of Chinese materia medica （above 10）

2.2 藥物類型統(tǒng)計

從藥效分類上看，治療DGP的眾多方劑中，運用最多的依次為補虛藥（24味，422次），清熱藥（15味，91次），理氣藥（14味，206次），活血化瘀藥（14味，63次），解表藥（10味，73次），詳見圖1。

圖1 藥物類型統(tǒng)計Fig.1 Category distribution of Chinese materia medica

2.3 用藥劑量統(tǒng)計

繪制前20味高頻中藥的劑量箱形圖，詳見圖2。結果顯示白術、厚樸、枳實、柴胡、白芍和山藥的劑量在臨床運用中波動較大，而甘草、砂仁和干姜的劑量波動較小，黃芪和山藥的整體用量偏大，而黃連、甘草、干姜的用量偏小。

圖2 使用頻次前20位中藥使用劑量統(tǒng)計Fig.2 Doses of top 20 Chinese medicines

2.4 藥性及歸經統(tǒng)計

對所有組方的藥性藥味統(tǒng)計發(fā)現，溫性藥頻次最高（39次，30.95%），其次是平性藥（25次，19.84%）和性藥寒（22次，17.46%）。藥味統(tǒng)計頻次前三為：甘味（64次，31.22%）、辛味（52次，25.37%）、苦 味（46次，22.44%），見 圖3A和 圖3B。藥物歸經涵蓋12種不同的歸經，其中脾經（67次，19.20%），胃經（58次，16.62%），肺經（54次，15.47%）占比最多,見圖3C。

圖3 藥性（A）、藥味（B）、歸經（C）雷達圖Fig.3 Radar map of property distribution（A）, flavor distribution（B）and meridian tropism distribution（C）

2.5 關聯規(guī)則分析

使用IBM SPSS Modeler 18軟件進行Apriori建模,設置支持度為25%，置信度為85%，最大前項數為5，增益≥1以挖掘潛在藥物組合，得到核心藥對組合13個，高頻藥物之間的關聯組合見表2，關聯網絡見圖4。

表2 復方藥物間組合的關聯規(guī)則Tab. 2 Association rules of combination in prescriptions

圖4 藥物關聯規(guī)則網絡視圖Fig.4 Network diagram of herb association rules

2.6 聚類分析

對前25味高頻中藥進行聚類分析生成樹狀聚類圖，取類間距離18，得到5類藥物組合，見圖5。聚1類：黃連、干姜、黃芩、大棗、人參、半夏、甘草；聚2類：厚樸、蒼術； 聚3類：枳實、雞內金；聚4類：1組（柴胡、白芍、陳皮），2 組（丹參、香附、枳殼）；聚5類：1組（砂仁、木香、白術、茯苓、黨參），2組（黃芪、山藥、當歸）。

圖5 中藥復方對DGP影響的高頻藥物系統(tǒng)聚類譜系圖Fig.5 Dendrogram of hierarchical clustering for high-frequency herbs

2.7 因子分析

使用SPSS Statistics 25.0進行因子分析，篩選出特征值≥1的公因子9個，累積方差貢獻率66.899%。以載荷系數絕對值 > 0.4的原則選取用藥變量，并結合臨床用藥情況，高頻藥物的公因子信息見表3。圖6展示了高頻藥物之間因子分析成分。

表3 高頻藥物的公因子分析Tab. 3 Common factor analysis of high-frequency drugs

圖6 因子分析成分圖Fig.6 Factor analysis component diagram

3 討論

3.1 中藥頻次分析

分析結果發(fā)現，藥性以溫、平、寒性居多，溫性藥占30.95%，即溫性藥廣泛應用于DGP治療。DGP總病機為“臟腑功能虛弱，痰瘀互結，氣機升降失調”。一方面，DGP以“中焦氣機不利，脾胃升降失職”為本，用藥多見補虛藥、清熱藥和理氣藥，治從健脾益氣、行氣消滯出發(fā)，藥性味甘、辛，歸脾、胃、肺經，甘類藥物如白術、甘草、黨參可以補益和中、緩急止痛，補虛藥、理氣藥也多具有甘味，可達辨證論治之效，現代藥理學研究亦表明，高頻藥物白術、茯苓、黃芪、黃連具有降糖功效[10]；另一方面糖尿病合并胃輕癱之后, 其“多食”癥狀不復存在，反之，出現噯氣早飽、惡心嘔吐等與多飲多食相矛盾的癥狀，這是因為脾主運化升清，脾虛無力運化導致水濕、痰飲內停，故病機以氣滯、痰濁、血瘀等為標[11]，如葉天士所說“初為氣結在經，久則血傷入絡”，故活血化瘀藥、消食藥、化濕藥、溫里藥的占比也較重，藥物配比多樣。運用化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥、解表藥側面反映DGP病程進展過程存在個體差異，除掌握健脾益氣、行氣消滯基本治法外，還須辨證施治，配合消食、活血、化痰、溫里諸法。用藥劑量箱形圖結果可知，前20味中藥維持劑量在10 ～ 20 g，白術、厚樸、枳實、柴胡、白芍和山藥的使用劑量波動較大，而甘草、砂仁和干姜的劑量波動較小，黃芪和山藥的整體用量偏大，而黃連、甘草、干姜的用量偏小。

3.2 用藥配伍分析

藥物組合方面,最強藥物關聯組合為茯苓和陳皮+半夏+白術，茯苓、陳皮功善健脾益氣，半夏、白術功善行氣消滯，其余則分別由茯苓、半夏、白術與其它藥搭配組合。分析表3中的9個公因子，補虛藥、清熱藥和理氣藥配伍是治療DGP的用藥關鍵，可搭配溫里藥、化濕藥、消食藥、活血化瘀藥，與用藥頻數結果大致相同。聚類分析得到5個新處方組合，聚1類黃連、干姜、黃芩、大棗、人參、半夏、甘草為半夏瀉心湯加減，功能寒熱平調，可用于寒熱錯雜者；聚2類厚樸、蒼術為平胃散君臣之藥對，功能祛濕化痰，順氣寬中，可用于痰濕中阻者； 聚3類枳實、雞內金為行氣消積常用藥組，可用于食積痰阻者；聚4類柴胡、白芍、陳皮、丹參、香附、枳殼功能疏肝和胃，可用于肝胃不和者；聚5類砂仁、木香、白術、茯苓、黨參、黃芪、山藥、當歸由六君子湯加砂仁、木香化裁，功能補氣健脾，消脹除痞，可用于脾胃虛弱、痰阻氣滯者。

4 結論

中醫(yī)藥對于DGP的治療，常用藥物為白術、半夏、甘草、茯苓、陳皮，基本治法為健脾益氣、行氣消滯，用藥味甘、辛，性溫、平，歸脾、胃、肺經，在半夏瀉心湯、平胃散、六君子湯等基礎方上化裁。由于疾病進程有個體差異，除基本治法外，還須配合以消食、活血、化痰、溫里諸法，安全前提下不拘泥于劑量約束，標本兼治，所提取出的組方具有較高實用價值，為DGP的新藥研發(fā)提供思路。