丙泊酚用于胸腔鏡肺癌根治術患者的效果及對腫瘤微轉移的評估

廣東省深圳市人民醫(yī)院（518020）畢繼偉 程翔 單智明

肺癌根治術是治療肺癌的常用術式，近年來隨著現代微創(chuàng)醫(yī)學的快速發(fā)展，胸腔鏡肺癌根治術得到了廣泛應用，減輕了手術對患者的創(chuàng)傷[1]。而隨著胸腔鏡肺癌根治術的普及，越來越多的學者認為，在患者圍術期部分影響因子，包括麻醉方法、麻醉藥物、術中輸血以及術中體溫變化等對肺癌細胞復發(fā)轉移有一定影響[2]。有研究指出，手術應激、麻醉與惡性腫瘤患者疾病進展有關，而疾病進展的主要特征是轉移性疾病，轉移性疾病是惡性腫瘤患者死亡的主要原因[3]。不過由于缺乏可靠的前瞻性數據，目前關于在肺癌手術中使用麻醉技術、麻醉劑和圍手術期佐劑（如抗炎藥）的臨床實踐指南沒有考慮它們對患者預后的潛在影響[4]。

丙泊酚是臨床上廣泛應用的靜脈麻醉藥，Sun等[5]的研究指出，丙泊酚降低了肝癌Huh-7和HepG2細胞的活性、增殖、遷移和侵襲，但增加了細胞凋亡，可以通過上調長鏈非編碼RNA DiGeorge綜合征臨界區(qū)基因5（DGCR5）、抑制Raf1/ERK1/2和Wnt/β-catenin通路抑制肝癌Huh-7和HepG2細胞的生長和轉移，說明丙泊酚對肝癌具有一定抗癌作用?；诖?，本研究分析了丙泊酚用于胸腔鏡肺癌根治術患者的效果及對腫瘤微轉移指標的影響，為胸腔鏡肺癌根治術患者選取適宜麻醉藥物提供參考依據?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月～2021年2月本院收治的60例行胸腔鏡肺癌根治術患者，所選患者均簽署知情同意書。按照隨機數字表法分為丙泊酚組和七氟醚組，每組30例。七氟醚組男性18例，女性12例；年齡28～77歲，平均年齡（52.89±6.23）歲；病理類型：鱗癌12例，腺癌15例，其他3例；ASA分級：Ⅰ級14例，Ⅱ級16例；TNM分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期20例。丙泊酚組男性16例，女性14例；年齡26～75歲，平均年齡（53.04±6.57）歲；病理類型：鱗癌12例，腺癌16例，其他2例；ASA分級：Ⅰ級11例，Ⅱ級19例；TNM分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期18例。兩組一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經醫(yī)院倫理委員會研究同意。

1.2 方法 所有患者均接受胸腔鏡肺癌根治術治療，術前常規(guī)禁食禁水；麻醉方式為氣管插管全麻，麻醉前未用藥。進入手術室之后，開放患者前臂靜脈通路，然后連續(xù)監(jiān)測患者的腦電雙頻指數、心電圖、動脈血氧飽和度、血壓以及心率；持續(xù)吸氧5min后進行麻醉誘導，予以0.02mg/kg咪達唑侖、0.3～0.4μg/kg舒芬太尼、1.5～2.0mg/kg丙泊酚、0.5mg/kg羅庫溴銨靜脈輸注，待患者腦電雙頻指數處于40～50之間后進行氣管插管，連接麻醉機進行機械通氣，對雙肺通氣時相關參數進行設置，其中呼吸頻率為12次/min，VT設置為8ml/kg，呼吸比為1∶2，0.3ng/ml瑞芬太尼靜脈泵注。麻醉誘導完成后，七氟醚組患者予以持續(xù)吸入七氟醚進行維持麻醉，濃度控制在1.5%～2.0%之間；丙泊酚組患者予以靶控丙泊酚維持麻醉，濃度為3.0～4.0μg/ml。在胸腔鏡肺癌根治術開始之后轉為單肺通氣，呼吸頻率為15次/min，VT設置為6ml/kg，呼吸比為1∶2。在手術過程當中，密切監(jiān)測患者的腦電雙頻指數，及時調整七氟醚吸入濃度以及丙泊酚的靶控輸注濃度，使得患者腦電雙頻指數維持在40～60之間；同時密切監(jiān)測患者的血壓以及心率，其波動幅度盡量低于基礎值的20%。經橈動脈穿刺，然后接傳感器以及監(jiān)護儀，對患者的收縮壓、舒張壓以及心率進行監(jiān)測；在手術結束之后，患者符合拔管指征之后將氣管導管拔除，入蘇醒室觀察。所有患者術后鎮(zhèn)痛藥物組成為氟比洛分酯聯合舒芬太尼，持續(xù)泵注2ml/h。

1.3 觀察指標 ①觀察兩組不同時間點血流動力學指標變化情況，時間點為麻醉誘導前、手術開始60min、手術結束時、術后24h，血流動力學指標包括收縮壓、舒張壓以及心率。②觀察兩組麻醉誘導前、手術開始60min、手術結束時腦電雙頻指數的變化情況。③觀察兩組麻醉誘導前、手術結束時、術后24h、術后48h的LUNX、CK19陽性表達情況，分別于上述時間點抽取患者靜脈血5mL，通過PCR技術測定LUNX、CK19陽性表達情況，GAPDH為內部參照基因，目的基因/GAPDH吸光度比值≥60%即為陽性。

1.4 統(tǒng)計學處理 通過SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計學處理，經正態(tài)性檢驗后符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，不同時間點數據采用重復測量方差分析。計數資料以例數和率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示存在顯著差異。

2 結果

2.1 兩組不同時間點血流動力學指標變化情況觀察 兩組患者麻醉誘導前、手術開始60min、手術結束時、術后24h舒張壓、收縮壓以及心率比較無明顯差異（P＞0.05）。見附表1。

附表1 兩組不同時間點血流動力學指標變化情況觀察(±s)

附表1 兩組不同時間點血流動力學指標變化情況觀察(±s)

指標 組別 例數 麻醉誘導前 手術開始60min 手術結束時 術后24h舒張壓（mmHg） 丙泊酚組 30 75.38±8.69 72.86±8.19 80.32±7.25 78.65±6.47七氟醚組 30 76.24±7.15 73.05±8.46 81.69±8.34 79.12±7.07收縮壓（mmHg） 丙泊酚組 30 127.29±15.86 117.62±10.45 123.09±12.32 118.27±8.69七氟醚組 30 126.37±13.95 115.89±8.76 119.67±9.83 121.43±9.78心率（次/min） 丙泊酚組 30 86.38±16.27 79.89±8.46 81.65±8.29 88.52±9.18七氟醚組 30 88.95±15.08 82.13±6.74 85.34±11.28 86.32±8.54

2.2 兩組不同時間點腦電雙頻指數的變化情況觀察 兩組患者麻醉誘導前、手術開始60min、手術結束時腦電雙頻指數比較均無明顯差異（P＞0.05）。見附表2。

附表2 兩組不同時間點腦電雙頻指數的變化情況觀察(±s)

附表2 兩組不同時間點腦電雙頻指數的變化情況觀察(±s)

組別 例數 麻醉誘導前 手術開始60min 手術結束時丙泊酚組 30 90.87±7.63 49.68±6.57 78.23±8.45七氟醚組 30 91.02±6.89 47.25±5.64 79.72±9.28 t-0.080 1.537 -0.650 P 0.937 0.130 0.518

2.3 兩組不同時間點LUNX陽性表達情況觀察 兩組患者麻醉誘導前、手術結束時、術后24h時LUNX陽性率比較均無明顯差異（P＞0.05）；術后48h，丙泊酚組LUNX陽性率明顯低于七氟醚組（P＜0.05）。見附表3。

附表3 兩組不同時間點LUNX陽性表達情況觀察[n(%)]

2.4 兩組不同時間點CK19陽性表達情況觀察 兩組患者麻醉誘導前、手術結束時、術后24h時CK19陽性率比較均無明顯差異（P＞0.05）；術后48h，丙泊酚組CK19陽性率明顯低于七氟醚組（P＜0.05）。見附表4。

附表4 兩組不同時間點CK19陽性表達情況觀察[n(%)]

3 討論

臨床上惡性腫瘤死亡率居高不下，外科手術是大多數實體器官癌的重要治療手段，其中惡性腫瘤術后復發(fā)轉移是導致患者預后不良的重要原因，這也是臨床工作者亟需解決的主要問題[6]。以治療為目的腫瘤切除術有可能引起腫瘤擴散，因而臨床醫(yī)師應當采取針對性干預措施，以盡可能減少腫瘤切除術受到的不利影響。本研究結果顯示，兩組患者麻醉誘導前、手術開始60min、手術結束時、術后24h舒張壓、收縮壓以及心率比較無明顯差異，表明在胸腔鏡肺癌根治術患者中，靶控丙泊酚維持麻醉和吸入七氟醚進行維持麻醉均可以有效維持患者圍術期血流動力學穩(wěn)定，從而確保手術順利完成。同時，兩組患者麻醉誘導前、手術開始60min、手術結束時腦電雙頻指數比較均無明顯差異，表明丙泊酚和七氟醚維持麻醉均可以確保麻醉深度適宜，避免了麻醉過淺或者麻醉過深對患者血循環(huán)微轉移造成的不良影響。

近年來，越來越多的學者指出，多數麻醉藥物可以對惡性腫瘤細胞活性、腫瘤微環(huán)境以及機體免疫功能造成影響，從而影響術后惡性腫瘤微轉移的發(fā)生[7]。麻醉藥物、炎癥反應、手術創(chuàng)傷等多種因素會使機體免疫功能受到不同程度抑制，進而影響免疫系統(tǒng)殺滅癌細胞的能力，使得癌細胞加速生長以及轉移；此外，手術創(chuàng)傷以及麻醉藥物也會使得神經內分泌系統(tǒng)出現一定程度紊亂，這也可能與腫瘤切除術后患者預后存在一定關系[8]。隨著腫瘤免疫學以及麻醉學的不斷發(fā)展，圍術期免疫保護逐漸受到臨床麻醉醫(yī)師的高度重視。麻醉和鎮(zhèn)痛干預可能會影響許多病理生理過程，從而以有益或有害的方式影響惡性腫瘤術后復發(fā)的風險，不過其具體作用機制并未完全明確[9]。麻醉醫(yī)師仍然需要高度重視麻醉藥物在機體免疫功能調節(jié)中的作用，對于已存在一定免疫功能障礙的患者，包括營養(yǎng)不良、2型糖尿病、高齡等類型患者，麻醉藥物導致的輕微免疫抑制也可能會提高患者術后病死率。在惡性腫瘤患者手術當中，麻醉醫(yī)師、手術醫(yī)師要充分利用麻醉藥物對患者腫瘤微轉移抑制作用，結合患者具體情況制定精準麻醉方案以及手術方案，降低腫瘤微轉移的發(fā)生幾率，對于改善惡性腫瘤患者預后具有重要意義。

丙泊酚為鈣通道拮抗劑以及谷氨酸拮抗劑，作為短效型靜脈麻醉類藥物，還具有抗氧化作用。臨床上丙泊酚被證明可以減少手術后急性和慢性疼痛的發(fā)展和嚴重程度，一項包括多種癌癥的回顧性研究表明，丙泊酚能提高手術后患者的長期生存率[10]。有學者研究發(fā)現，丙泊酚聯合椎旁阻滯可以引起血清成分的改變，從而影響乳腺癌細胞的行為和自然殺傷細胞的活性[11]。Du等[12]學者研究指出，丙泊酚可以對大鼠胰腺癌細胞的增殖進行抑制，并促進了癌細胞的凋亡，同時還可以提高化療藥物敏感度。張鐵軍等[13]的研究顯示，相較于七氟醚，丙泊酚能夠維持更高水平的NK細胞百分比值，從而有利于維持患者的免疫功能。

研究發(fā)現，LUNX在肺癌中過度表達，能夠促進原發(fā)性腫瘤生長和轉移定植。Bao等[14]的研究指出，LUNX mRNA診斷肺癌惡性胸腔積液的敏感性（80%）明顯高于VEGF mRNA（65%）、癌胚抗原（67%）和Cyfra21-1（61%）。CK19在肺癌、胃癌、結直腸癌、乳腺癌等惡性腫瘤中呈高表達，CK19基因參與惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，而且與腫瘤轉移侵襲存在密切關系。本研究中，兩組患者麻醉誘導前、手術結束時、術后24h時LUNX、CK19陽性率比較均無明顯差異，不過在手術48h后丙泊酚組LUNX、CK19陽性率明顯低于七氟醚組，說明相較于七氟醚維持麻醉，丙泊酚維持麻醉未提高患者術后LUNX、CK19陽性表達率，這有助于降低患者術后腫瘤微轉移發(fā)生風險。其原因可能與減輕患者圍術期應激以及免疫抑制有一定關系，不過其具體作用機制仍然需要研究證實。

綜上所述，七氟醚與丙泊酚麻醉維持均可維持胸腔鏡肺癌根治患者血流動力學穩(wěn)定，確保麻醉深度適宜，但丙泊酚未提高患者術后LUNX、CK19陽性表達率，可能降低了術后腫瘤微轉移發(fā)生風險，值得臨床重視。本研究樣本量偏少，而且由于受到研究時間以及人力等多個因素的影響，觀察指標不夠全面，觀察時間點不夠細致，在隨后的研究中應擴大樣本量，進一步研究證實。