基于SEER數(shù)據庫的宮頸腺鱗癌預后預測模型的構建

香港大學深圳醫(yī)院（518000）張永勝 楊利 姜勇

宮頸癌是女性生殖器最常見的婦科惡性腫瘤。盡管宮頸癌的發(fā)病率和死亡率在過去幾十年中都在下降[1][2]，但它仍然是一個重要的世界性公共衛(wèi)生問題。全世界每年約有569847例宮頸癌新診斷病例，311365例患者死于該病[3]。腺癌和鱗癌是宮頸癌的最主要的兩種病理類型，得到了廣泛的關注與研究。宮頸腺鱗癌是一種不同于宮頸腺癌、鱗癌的一種單獨亞型，只有在明確存在惡性腺樣分化及鱗狀分化的情況下才可診斷為腺鱗癌[4]。宮頸腺鱗癌較為少見，約占宮頸癌的8%～10%[5]。

研究表明，宮頸腺鱗癌的生物學行為和對治療反應與宮頸鱗癌及宮頸腺癌不同[6]。國際婦產科聯(lián)合會（FIGO）分期系統(tǒng)是目前用于預測宮頸癌預后和指導治療的最準確的分期方法。然而，宮頸腺鱗癌在治療策略上與宮頸鱗癌及腺癌沒有差異。宮頸腺鱗癌的發(fā)病率較低，在宮頸腺鱗癌患者群體中進行的前瞻性隨機對照臨床試驗較有限。由于該病的罕見性和資料的缺乏，預測宮頸腺鱗癌預后的文獻鮮見報道。因此，需要一種更準確的方法來預測宮頸腺鱗癌患者的個體化生存率，而列線圖是一種很好的方法。

本研究基于美國多個機構建立的監(jiān)測、流行病學和最終結果（SEER）數(shù)據庫，分析了宮頸腺鱗癌的臨床病理特征和預后因素。根據生存分析結果，本文進一步建立并驗證宮頸腺鱗癌患者的列線圖，以更好地預測患者的預后。

1 材料和方法

美國國立癌癥研究所的SEER數(shù)據庫是美國癌癥發(fā)病率和生存率最權威的信息來源（https://seer.cancer.gov/）。SEER目前收集和發(fā)布癌癥發(fā)病率和生存率的數(shù)據，這些基于人群的癌癥登記處的數(shù)據覆蓋了大約34.6%的美國人口。本研究的數(shù)據來自SEER數(shù)據庫。本SEER分析得到了醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準。從SEER數(shù)據庫中提取的數(shù)據不需要個人知情同意書。本研究中，患者的數(shù)據在所有階段都是采用匿名管理的，包括數(shù)據清理和統(tǒng)計分析階段。這項研究根據赫爾辛基宣言進行展開。

1.1 研究人群 研究人群包括所有診斷為宮頸腺鱗癌的婦女，使用SEER*Stat 8.3.8軟件提取。SEER*Stat軟件識別宮頸腺鱗癌患者的特定標準如下：①部位和形態(tài)（TNM 7/CS v0204+ Schema）限定于宮頸；②根據國際腫瘤疾病分類第3版（ICD-O-3），將宮頸腺鱗癌的組織學亞型編碼限定為8560。因此本研究的診斷年份限定在2004年至2016年。

1.2 變量 從SEER數(shù)據庫獲取每個病例的人口統(tǒng)計學、臨床和治療特征。人口統(tǒng)計學特征包括性別（男性、女性）、確診時的年齡（≤45歲、46～65歲、≥66歲）、婚姻狀況（已婚、未婚）、種族（白人、黑人、其他）。病理分級分I+II級和III+IV級。FIGO分期包括I期、II期、III期和IV期。治療特征包括接受放療（是、否）、化療（是、否）和手術（是、否）。排除標準如下：①任何人口學或臨床特征信息不完整的患者；②不是第一個或者僅有一種原發(fā)惡性腫瘤者；③生存時間小于1個月者。在種族類別中，“其他”被定義為美洲印第安人/阿拉斯加土著或亞洲/太平洋島民。本研究的主要終點是腫瘤特異性生存（Cancer-specific survival，CSS）。CSS被定義為從確診宮頸腺鱗癌后到死于該特定疾病的時間段。隨訪時間截止日期為2016年12月31日。

1.3 列線圖的構建 符合條件的患者被隨機分為訓練集（n=748）和驗證集（n=316）。利用訓練集建立列線圖。采用單因素和多變量Cox回歸分析來確定這些因素的預后價值。使用R版本3.6.2[8]中的rms包，利用獨立預后因子建立了預測總生存期的列線圖。

1.4 列線圖的驗證 列線圖在訓練集中進行內部驗證，在驗證集中進行外部驗證。用Harrell's C-指數(shù)評價列線圖的分辨力。C指數(shù)越高，預后預測就越準確[7]。C指數(shù)在0.71～0.90之間具有較好的鑒別能力，而C指數(shù)＞0.90則顯示出較好的準確性。校準圖也被用來評估列線圖的性能。在理想校準的模型中，預測值應落在校準圖中的45°對角線上[8][9]。

1.5 統(tǒng)計分析 訓練集和驗證集的臨床和病理特征通過卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行比較。用Kaplan-Meier分析方法計算每個患者的累積生存曲線。通過單因素和多變量Cox回歸分析確定了這些變量的預后價值。P值是雙側的，且＜0.05的值被認為具有統(tǒng)計學意義。采用SPSS24.0軟件（IBM公司，Armonk，NY，USA）進行單變量和多變量Cox分析。使用R 3.6.2（http://www.R-project.org）軟件的survival和rm包構建列線圖并進行驗證。

2 結果

2.1 訓練集和驗證集的臨床病理學特征 納入1574名SEER數(shù)據庫（2004～2016）診斷為宮頸腺鱗癌的患者。其中510名患者因信息不完整而被排除在外；剩余1064名患者被最終納入分析。符合條件的患者被隨機分為訓練集（n=748）和驗證集（n=316）。訓練集和驗證集的臨床病理學特征如附表1所示。

附表1 訓練集和驗證集的臨床病理學特征

2.2 訓練集中的獨立預后因素與列線圖的構建 用訓練集建立列線圖。附表2顯示了CSS潛在預測因素的單變量和多變量分析。在單因素分析中，診斷年齡、病理分級、FIGO分期、放療、化療和手術是CSS的危險因素。因此，這些顯著的危險因素被納入多因素分析。多因素分析表明，病理分級、FIGO分期和手術均能獨立預測總生存期（附表2）。獨立因素被用來構建1年、3年和5年CSS的列線圖（附圖1）。

附表2 根據Cox比例風險回歸模型得出CSS的危險因素

附圖1 列線圖預測宮頸腺鱗癌患者1年、3年和5年CSS。注：可在每個變量和點刻度之間繪制垂直線，以獲取每個變量的點。根據總積分量表與總生存量表之間的垂直線，計算預測生存率

2.3 列線圖的驗證 利用訓練集對列線圖進行內部驗證。在訓練集中，顯示辨別能力的Harrell's C-指數(shù)為0.784。同樣，在外部驗證集中，Harrell's C-指數(shù)為0.769。這些結果表明列線圖可以準確地預測CSS。內部和外部校準圖也用于評估列線圖的性能。如附圖2所示，訓練集和驗證集的1年、3年和5年CSS預測的校準圖非常一致。

附圖2 1年（A）、3年（B）和5年（C）CSS預測的校準圖。在X軸上繪制列線圖預測CSS的實際概率圖，在Y軸上繪制實際CSS的預測概率圖。預測落在校準圖中的對角線45°處，表明預測精度較高

3 討論

FIGO分期系統(tǒng)是目前預測患者預后最常用的方法。然而，在同一分期的宮頸腺鱗癌與鱗癌、腺癌患者中卻存在著較大的生存差異[10]。由于其少見，關于宮頸腺鱗癌的臨床病理特征和預后的資料多為小樣本的回顧性研究。列線圖在預測大多數(shù)癌癥類型的預后方面比常規(guī)分期系統(tǒng)更準確[11]。在本研究中，筆者對SEER數(shù)據庫中大樣本的宮頸腺鱗癌患者進行了分析，以研究這種高度侵襲性疾病。筆者開發(fā)了一個從Cox回歸模型衍生的列線圖來預測宮頸腺鱗癌患者的1年、3年和5年CSS。列線圖在內部和外部驗證中顯示出良好的區(qū)分性和良好的性能。

通過單因素分析和隨后的多因素Cox回歸分析，本研究確定病理分級、FIGO分期和手術治療為宮頸腺鱗癌的獨立預后危險因素[12]。然而，在本研究中，種族、婚姻狀態(tài)和年齡等因素與宮頸腺鱗癌患者的CSS無顯著相關?？赡艿脑蚴菢颖敬笮〉牟町惡图{入變量的選擇偏差。此外，本研究還顯示放療與化療不是宮頸腺鱗癌患者的CSS的獨立預后危險因素。吳婉莉等也報道了類似的結果[13]，他們的結論與本研究一致。本研究根據多因素Cox回歸結果，選取所有顯著變量構建預測腫瘤特異性生存的列線圖。結果表明，病理分級、FIGO分期和手術治療與宮頸腺鱗癌患者的CSS存在顯著相關。

宮頸癌患者的治療策略和預后預測主要基于FIGO分期系統(tǒng)。宮頸腺鱗癌有著其獨特的臨床病理和預后特征，但由于宮頸腺鱗癌較為罕見，其治療策略和預后預測主要參照宮頸鱗癌和宮頸腺癌。在本研究中，F(xiàn)IGO分期對宮頸腺鱗癌預后的影響最大。不可否認，F(xiàn)IGO分期系統(tǒng)仍然是預測宮頸癌患者生存和指導治療的最重要工具，但結合臨床病理特征能獲得更準確的預后。列線圖能結合分期與其他預后相關的獨立因素，能更加準確地推測預后結果，并具有數(shù)字化、可視化的特點。列線圖作為癌癥患者預后預測的工具已廣泛應用于各種腫瘤，其提供的預測效能明顯優(yōu)于單純的TNM分期系統(tǒng)。本研究建立的宮頸腺鱗癌預后列線圖預測模型有助于個體化預測患者的預后。

與以往的同類研究相比，本研究有以下獨特之處。首先，宮頸腺鱗癌的樣本量足夠大，能提供足夠的統(tǒng)計效能。其次，本研究建立了宮頸腺鱗癌的預測模型，通過列線圖能提供準確和個體化的生存預測。

雖然列線圖顯示出良好的辨識度和良好的表現(xiàn)，但本研究仍有一些局限性。第一，1574例患者中有510例（32.40%）因數(shù)據缺失而被排除在外，這可能導致選擇偏倚。第一，SEER數(shù)據庫沒有提供關于化療方案和放療劑量的信息。第三，缺乏其他預后因素的更多信息，關于復發(fā)的資料也沒有。第四，這個列線圖是基于一個回顧性的數(shù)據集，需要在前瞻性臨床試驗中進一步驗證。盡管有這些局限性，本研究建立的預后列線圖仍是一個重要和有效的模型，為宮頸腺鱗癌患者提供準確和個性化的預后預測。

綜上所述，本研究確定病理分級、FIGO分期和手術是宮頸腺鱗癌患者CSS的獨立預后因素。這些獨立因素被用來建立宮頸腺鱗癌患者的預后評估列線圖。該列線圖準確可靠地預測了宮頸腺鱗癌患者1年、3年和5年的CSS。