司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病20例臨床觀察

尚智偉，馮海瑕，趙冰潔，王為平

河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，河南 洛陽 471003

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性系統(tǒng)性疾病，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。研究顯示白細(xì)胞介素17(IL-17)在銀屑病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮極其重要的作用［1-2］。司庫奇尤單抗(secukinumab)是首個(gè)全人源IL-17A拮抗劑，可選擇性阻止IL-17A與角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞表面的IL-17受體結(jié)合，抑制炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，可明顯改善銀屑病患者的皮膚和系統(tǒng)癥狀［3］，2019年被我國批準(zhǔn)用于治療符合系統(tǒng)治療或光療指征的成年中重度斑塊狀銀屑病患者。2020年1—7月，我科采用司庫奇尤單抗注射液治療20例中重度斑塊狀銀屑病，取得良好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2020年1—7月就診于我院皮膚科的20例中重度斑塊狀銀屑病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②明確診斷為斑塊型銀屑病至少12個(gè)月；③符合中重度銀屑病標(biāo)準(zhǔn)：PASI評(píng)分≥10分且皮損面積≥13%；④經(jīng)臨床評(píng)估符合司庫奇尤單抗治療適應(yīng)證者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠、哺乳期患者；②惡性腫瘤患者；③結(jié)核、乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、HIV感染者；④其他免疫功能嚴(yán)重低下者。20例患者中，男14例，女6例；年齡18～50(35.32±7.60)歲；病程2～26(5.88±5.37)年；PASI評(píng)分為13.0～33.5(19.09±5.18)分。3例合并指甲損害，2例合并銀屑病關(guān)節(jié)炎。所有患者均曾口服阿維A膠囊、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、中藥以及外用藥物及接受紫外線治療。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

患者治療前均行血尿常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、HIV、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)檢測(T-spot)及胸部CT檢查。治療過程中若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)可隨時(shí)退出治療。20例患者分別于第0、1、2、3、4、8、12周時(shí)上臂內(nèi)側(cè)皮下注射1次司庫奇尤單抗(諾華公司，注冊(cè)證號(hào)S20190023)，300 mg/次，共7次。

1.3 療效和安全性評(píng)估

治療開始后第4、8、12周時(shí)評(píng)估臨床療效，同時(shí)復(fù)查血尿常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能，并記錄中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)。療效以銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index，PASI)表示，PASI改善率=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。PASI改善75%、90%和100%分別標(biāo)記為PASI 75、PASI 90和PASI 100。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，患者治療期間NLR水平變化比較采用t檢驗(yàn)，NLR與PASI評(píng)分相關(guān)性分析用Spearman法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PASI評(píng)分變化

20例患者無1例退出或失訪。4周時(shí)，PASI均值為(2.52±0.91)分，其中6例達(dá)PASI 90，2例達(dá)PASI 100；8周時(shí)，PASI均值為(0.99±0.55)分，其中8例達(dá)PASI 90，5例達(dá)PASI 100；12周時(shí)，PASI均值為(0.13±0.16)分，其中10例達(dá)PASI 90，7例達(dá)PASI 100(表1)。所有患者皮損大部分消退，僅遺留色素沉著(圖1A～1D)。繼續(xù)隨訪3個(gè)月，所有患者未見復(fù)發(fā)或加重。

圖1 患者治療前后皮損1A：治療前；1B：治療4周后；1C：治療8周后；1D：治療12周后Figure 1 The skin lesions before and after the treatment．1A：Before the treatment；1B：After 4 weeks of the treatment；1C：After 8 weeks of the treatment；1D：After 12 weeks of the treatment．

表1 20例銀屑病患者司庫奇尤單抗治療后PASI變化(例)Table 1 PASI in 20 psoriatic patients after the treatment with scuchizumab(Case)

2.2 NLR水平變化

患者治療前、治療后第4、8、12周NLR水平分別為2.42±0.08、2.17±0.05、2.14±0.03和2.12±0.03，第4周NLR水平明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=11.66，P＜0.01)，但與第8周(t=1.78，P=0.083)和12周(t=1.79，P=0.081)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 NLR與PASI的相關(guān)性分析

治療前，患者NLR與PASI評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.88，P＜0.01)。治療后4周、8周、12周NLR下降值同PASI下降值呈正相關(guān)(r值分別為0.93、0.97、0.98，P值均＜0.05)。見圖2A～2D。

圖2 NLR與PASI的相關(guān)性分析2A：治療前；2B：治療4周后；2C：治療8周后；2D：治療12周后Figure 2 Correlation between NLR and PASI．2A：Before the treatment；2B：After 4 weeks of the treatment；2C：After 8 weeks of the treatment；2D：After 12 weeks of the treatment．

2.4 安全性評(píng)估

20例患者治療中和治療后隨訪3個(gè)月均未發(fā)生嚴(yán)重感染、嚴(yán)重過敏及惡性腫瘤。1例注射5天左右后出現(xiàn)輕度扁桃體炎，1例注射1周后出現(xiàn)輕度咽喉炎，1例注射10天左右后出現(xiàn)輕度闌尾炎癥狀，給予口服抗感染藥物1周后癥狀均好轉(zhuǎn)并消失。

3 討論

近年來研究顯示，銀屑病皮損中存在大量的IL-17+CD8+T細(xì)胞［4］。Th17細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子IL-17A，與另一部分由中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等產(chǎn)生的IL-17A在銀屑病炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用［5］。IL-17A可顯著增強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖能力［6］，下調(diào)聚絲蛋白及多種細(xì)胞黏附分子的基因表達(dá)，破壞表皮屏障結(jié)構(gòu)，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)多種趨化因子，趨化招募中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞向銀屑病皮損處遷移聚集，引起炎癥反應(yīng)［7-8］。

司庫奇尤單抗可選擇性結(jié)合各種細(xì)胞來源的IL-17A，阻斷IL-17A參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展過程。美國食品藥品管理局2015年1月批準(zhǔn)其用于治療中重度斑塊狀銀屑病，2016年1月批準(zhǔn)其用于治療關(guān)節(jié)病型銀屑病。司庫奇尤單抗推薦劑量為皮下注射300 mg每周1次，連續(xù)5周后調(diào)整為每4周注射1次。多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)顯示司庫奇尤單抗可迅速減輕中重度斑塊狀銀屑病皮損，明顯改善患者生活質(zhì)量，治療16周后，將近80%的患者達(dá)PASI 90［9-11］。在關(guān)節(jié)病型銀屑病患者中，司庫奇尤單抗可快速改善關(guān)節(jié)癥狀，有效控制病情活動(dòng)［12］。NLR為一種系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)，相對(duì)客觀穩(wěn)定，可以較準(zhǔn)確地評(píng)估病情，在自身免疫性疾病、惡性腫瘤、心血管疾病等多種疾病中與病情和預(yù)后存在相關(guān)性［13-14］，已有研究報(bào)道NLR可反映銀屑病的病情和治療效果［15］。

本研究在第0、1、2、3、4、8、12周皮下注射300 mg司庫奇尤單抗治療20例銀屑病患者，4周時(shí)，即有12例達(dá)PASI 75，6例達(dá)PASI 90，2例達(dá)PASI 100，隨著治療時(shí)間的延長，達(dá)PASI 90、PASI 100的患者均逐漸增多，提示司庫奇尤單抗具有較好的療效，這可能與亞洲銀屑病患者皮損中IL-17A基因表達(dá)水平高有關(guān)［16］。對(duì)使用司庫奇尤單抗的中重度斑塊型銀屑病患者進(jìn)行NLR水平監(jiān)測，結(jié)果顯示治療后NLR水平明顯下降，且NLR下降值與PASI下降值呈正相關(guān)，提示NLR可作為一個(gè)客觀實(shí)驗(yàn)指標(biāo)評(píng)估銀屑病的治療療效，具有一定的臨床參考價(jià)值。司庫奇尤單抗常見的不良反應(yīng)包括鼻咽炎、扁桃體炎、上呼吸道感染、皮膚黏膜念珠菌病、頭痛、瘙癢、腹瀉、蕁麻疹等。本研究中觀察到的不良反應(yīng)有咽喉炎、扁桃體炎、闌尾炎，均表現(xiàn)輕微，給予對(duì)癥治療后迅速好轉(zhuǎn)并消失。

綜上所述，司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病臨床療效顯著，具有較好的安全性，是中重度斑塊狀銀屑病患者新的治療選擇。