嘉興地區(qū)新生兒耳聾基因篩查結(jié)果分析＊

吳燕 張堅(jiān)貞 姜湖鈴

聽(tīng)力障礙是一種常見(jiàn)的出生缺陷，我國(guó)先天性耳聾的發(fā)病率為0.1%～0.3%[1-3]。2006年中國(guó)第二次殘疾人抽樣調(diào)查顯示，全國(guó)聽(tīng)力語(yǔ)言殘疾者達(dá)2 780萬(wàn)人，其中單純聽(tīng)力殘疾2004萬(wàn)，占?xì)埣踩丝倲?shù)的24.16%，每年新增聾兒3萬(wàn)[3-5]。新生兒聽(tīng)力篩查可以發(fā)現(xiàn)大量聽(tīng)力障礙的患兒，但不能早期發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性、漸進(jìn)性耳聾和藥物性耳聾[6-7]。因此在全面開(kāi)展聽(tīng)力篩查外，本院自2017年開(kāi)始對(duì)新生兒進(jìn)行耳聾基因篩查。選取2018年3月-2019年10月嘉興市婦幼保健院出生的8 111例新生兒進(jìn)行耳聾基因聯(lián)合篩查，早期發(fā)現(xiàn)先天性耳聾。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月-2019年10月在嘉興市婦幼保健院出生的8 111例新生兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕26周后出生；（2）接受全面的聽(tīng)力篩查。出生后0～3 d采樣，女4 010例，男4 101例；入住母嬰同室7 810例，入住NICU 301例。詳細(xì)詢(xún)問(wèn)母親病史、家族史、妊娠懷孕史及感染史及有毒放射性接觸史。本研究由浙江省嘉興市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬均簽署耳聾基因篩查知情同意書(shū)。

1.2 方法

采集新生兒出生時(shí)的臍帶血1～2 ml，或者出生72 h內(nèi)的足跟血1～2 ml，應(yīng)用基因芯片技術(shù)對(duì)中國(guó)人常見(jiàn)4個(gè)耳聾基因共9個(gè)突變位點(diǎn)[GJB2（235delC、35delG、299delAT、176del16），GJB3（538C＞T），SLC26A4（IVS7-2A＞G、2168A＞G），線(xiàn)粒體 12SrRNA（1555A＞G、1494C＞T）]進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 耳聾基因的類(lèi)型

對(duì)本院8 111例新生兒的臍帶血或足跟血采樣的DNA進(jìn)行檢測(cè)，篩查4個(gè)耳聾基因的9種突變類(lèi)型，分別為GJB2基因的235delC、299delAT、35delG和176del16等4種類(lèi)型的突變，SLC26A4基因的IVS7-2A＞G和2168A＞G的2種類(lèi)型突變，GJB3基因的538C＞T突變，線(xiàn)粒體12SrRNA基因1555A＞G和1494C＞T 2種類(lèi)型的突變。

2.2 新生兒中耳聾基因不同突變類(lèi)型的篩查情況

對(duì)8 111例本院出生的新生兒血樣的DNA進(jìn)行篩查，共篩查出397例耳聾基因突變，突變率為4.895%。其中GJB2基因突變185例，總突變率為2.280%，其中235delC、299delAT、35delG和176del16的4種類(lèi)型的突變例數(shù)分別為147、30、1、7例，突變率分別為1.812%、0.370%、0.012%、0.086%；GJB3基因538C＞T雜合突變22例，突變率0.271%；SLC26A4基因突變146例，突變率1.800%，其中IVS7-2A＞G和2168A＞G的2種類(lèi)型突變例數(shù)分別為126例、20例，突變率分別為1.553%、0.247%，線(xiàn)粒體12SrRNA基因的突變37例，突變率0.456%，其中1555A＞G和1494C＞T的2種突變類(lèi)型例數(shù)分別為36例、1例，突變率為0.444%、0.012%。另外有7例是雙雜合突變，其中有1例新生兒合并GJB2和GJB3的2種突變，1例新生兒合并GJB2和線(xiàn)粒體12SrRNA的2種突變，4例新生兒合并有GJB2和SLC26A4的基因突變，1例新生兒合并有SLC26A4和線(xiàn)粒體12SrRNA的基因突變，見(jiàn)表1。

表1 本院8111例新生兒耳聾基因篩查的不同類(lèi)型的檢出情況

3 討論

中國(guó)人常見(jiàn)的耳聾基因4類(lèi)，分別為：GJB2，是“隱形殺手基因”，造成先天性耳聾；線(xiàn)粒體12SrRNA為“一針致聾”基因；SLC26A4是“一巴掌致聾”基因；GJB3基因?yàn)檫t發(fā)型高頻耳聾基因[6-8]。聽(tīng)力損失兒的聾病基因檢測(cè)結(jié)果野生型占53%，GJB2占30%，SLC26A4占16%，線(xiàn)粒體12SrRNA占1%。中國(guó)人最常見(jiàn)的235delC突變?cè)诙@患者中檢出率高達(dá)11.84%～17.01%[9-11]。常染色體隱性遺傳性耳聾中，約有50%由GJB2基因突變引起，此位點(diǎn)臨床表現(xiàn)多樣，復(fù)合雜合或純合突變時(shí)，可表現(xiàn)為正常、輕度、極重度聽(tīng)力損失。此位點(diǎn)不符合孟德?tīng)栠z傳規(guī)律，是多態(tài)性還是致病性突變存在爭(zhēng)議，不能做產(chǎn)前診斷，需長(zhǎng)期聽(tīng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。SLC26A4又稱(chēng)PDS基因，在我國(guó)，約96%的前庭水管擴(kuò)大患者由SLC26A4基因突變致病。SLC26A4基因的IVS7-2A＞G突變是中國(guó)大前庭水管患者群的熱點(diǎn)突變[11-13]。線(xiàn)粒體12SrRNA是存在于細(xì)胞質(zhì)中、獨(dú)立于染色體的基因組，屬于母系遺傳。氨基糖苷類(lèi)抗生素致聾可以分為兩種情況：（1）用藥過(guò)量致聾；（2）由于個(gè)體存在對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素的敏感因素而致聾，這與個(gè)體攜帶的線(xiàn)粒體12SrRNA基因的1555A＞G和1494C＞T敏感突變密切相關(guān)[2，11]。GJB3基因的538C＞T純合突變，提示現(xiàn)在或者以后發(fā)生耳聾的概率非常大；而GJB3基因的538C＞T雜合突變，表示以后有可能發(fā)生耳聾，需要長(zhǎng)時(shí)期聽(tīng)力監(jiān)測(cè)?；谥袊?guó)耳聾人群遺傳背景的基因檢測(cè)芯片，可同時(shí)檢測(cè)重度先天性耳聾，藥物性耳聾和大前庭水管綜合征的4個(gè)基因中的9個(gè)突變位點(diǎn)，可覆蓋中國(guó)人群中98%GJB2、80%SLC26A4 和 90% 藥物性耳聾患者[2，5，11]。

我國(guó)是一個(gè)人口大國(guó)，隨著二胎開(kāi)放，新生兒基數(shù)較大，而新生兒患先天性疾病及先天性殘疾的絕對(duì)值大大增加。相當(dāng)多的遺傳性耳聾都是單基因病，基因檢測(cè)技術(shù)越來(lái)越成熟，因此從婚檢到孕前階段到新生兒通過(guò)基因篩查就可以避免兒童耳聾的發(fā)生[13]。目前聽(tīng)力篩查在我國(guó)普遍開(kāi)展，聯(lián)合基因篩查，可以大大提高耳聾疾病的檢出率，從而早發(fā)現(xiàn)、早治療。對(duì)線(xiàn)粒體基因突變患兒，有臨床用藥警示作用；對(duì)大前庭水管綜合征患者給予生活指導(dǎo)，避免劇烈運(yùn)動(dòng)和頭部撞擊；對(duì)重度耳聾患者配戴助聽(tīng)器或人工耳蝸移植[9-10，12]。新生兒耳聾基因篩查的新模式，提高了非綜合性聽(tīng)力損失的檢出率，有助于新生兒耳聾疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)[10，12]。