小劑量阿司匹林對(duì)有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史妊娠期婦女的臨床療效

趙曉宇

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指女性懷孕后連續(xù)2次及以上自然流產(chǎn)，發(fā)病機(jī)制可能為血栓前感染、免疫等。由于感染、子宮病變、內(nèi)分泌失調(diào)等很多因素均會(huì)影響不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生，因此臨床較難治療[1]。近年來(lái)，臨床將研究治療有復(fù)發(fā)流產(chǎn)史妊娠期婦女的力度逐漸加大，主要給予孕婦低分子肝素鈉治療[2]。本文研究了有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史妊娠期婦女小劑量阿司匹林的臨床應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年1月-2020年1月本院有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史妊娠期婦女100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）流產(chǎn)次數(shù)均在2次及以上；（2）男方均具有正常的精液；（3）夫妻雙方均具有正常的染色體。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有家庭遺傳病史；（2）子宮畸形；（3）近期應(yīng)用過(guò)促纖溶或抗凝藥物。依據(jù)治療方法分為小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈉治療組（聯(lián)合治療組，n=50）、單獨(dú)低分子肝素鈉治療組（單獨(dú)治療組，n=50）兩組。聯(lián)合治療組孕婦年齡24～40歲，平均（29.2±5.4）歲；孕周7～16周，平均（12.2±2.2）周；流產(chǎn)次數(shù)2～5次，平均（3.5±1.1） 次； 年 齡 分 布：24～34歲 29例（58.0%），35～40歲21例（42.0%）。單獨(dú)治療組孕婦年齡24～40歲，平均（29.5±5.1）歲；孕周8～16周，平均（12.8±2.5）周；流產(chǎn)次數(shù)3～5次，平均（3.9±1.2）次；年齡分布：24～34歲28例（56.0%），35～40歲22例（44.0%）。兩組孕婦的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 單獨(dú)治療組 在確定妊娠后給予孕婦皮下注射5 000 IU低分子肝素鈉（規(guī)格：0.5 ml：5 000單位，齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000095），1次/d。

1.2.2 聯(lián)合治療組 低分子肝素鈉用法同單獨(dú)治療組，在此基礎(chǔ)上讓孕婦口服25 mg小劑量阿司匹林（上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022475），1次/d。持續(xù)到有早產(chǎn)、流產(chǎn)發(fā)生或臨產(chǎn)。

1.3 觀察指標(biāo)、檢測(cè)方法及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療前、治療后1個(gè)月檢測(cè)激素水平。將孕婦的3 ml空腹清晨靜脈血采集下來(lái)，靜置1 h后離心10 min，速率為3 000 r/min，將上清液收集起來(lái)，在-80 ℃的冰箱中放置保存待檢。采用全自動(dòng)生化分析儀（日立7600）對(duì)血清雌二醇（E2）、孕酮（P）、絨毛膜促性腺激素（hCG）水平進(jìn)行測(cè)定。（2）治療前、治療后1個(gè)月檢測(cè)免疫功能。采集孕婦的4 ml空腹清晨靜脈血，離心10 min，速率為3 000 r/min，稀釋到2.7 μg/ml，包被每孔100 μl，在4 ℃酶標(biāo)板上放置，孵育3 d，用0.2% PBST洗滌3次，加入PBS，室溫下封閉1.5 h，洗滌4次。用0.36 N硫酸將顯色反應(yīng)終止，在96孔板中放置，讀數(shù)并將其波長(zhǎng)參數(shù)、參比波長(zhǎng)分別設(shè)定為450、620 nm。采用全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀，應(yīng)用北京晶美生物工程有限公司生產(chǎn)的試劑盒，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清白細(xì)胞介素-4（IL-4）、γ-干擾素（IFN-γ）水平進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算二者比值。（3）保胎成功情況。治療后孕婦妊娠未足月但獲取活產(chǎn)兒或足月生產(chǎn)評(píng)定為保胎成功。治療后B超檢查發(fā)現(xiàn)胎兒停止發(fā)育或自然流產(chǎn)評(píng)定為保胎失敗。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后激素水平比較

聯(lián)合治療組患者治療后1個(gè)月較治療前的血清E2、P、hCG水平升高幅度均顯著高于單獨(dú)治療組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后激素水平比較 （±s）

表1 兩組患者治療前后激素水平比較 （±s）

*與同組治療前比較，P＜0.05；#與單獨(dú)治療組比較，P＜0.05。

組別 時(shí)間 E2（pmol/L） P（mg/L） hCG（mIU/ml）聯(lián)合治療組（n=50） 治療前 360.6±42.1 988.6±100.3 8.6±1.0治療后1個(gè)月 453.1±36.6*# 6 846.3±754.4*# 27.7±3.2*#單獨(dú)治療組（n=50） 治療前 362.2±44.4 992.1±112.1 8.7±1.1治療后1個(gè)月 412.4±43.3* 6 125.4±724.1* 22.7±2.8*

2.2 兩組患者治療前后免疫功能比較

聯(lián)合治療組患者治療后1個(gè)月較治療前的血清IL-4水平升高幅度，血清IFN-γ水平、IFN-γ/IL-4降低幅度均顯著高于單獨(dú)治療組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較 （±s）

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較 （±s）

*與同組治療前比較，P＜0.05；#與單獨(dú)治療組比較，P＜0.05。

組別 時(shí)間 IL-4（μg/ml） IFN-γ（μg/ml） IFN-γ/IL-4聯(lián)合治療組（n=50） 治療前 172.5±18.3 192.6±33.7 1.1±0.2治療后1個(gè)月 217.7±23.2*# 155.2±25.6*# 0.7±0.2*#單獨(dú)治療組（n=50） 治療前 171.7±19.1 191.2±25.6 1.2±0.3治療后1個(gè)月 193.3±21.1* 176.5±28.6* 0.9±0.2*

2.3 兩組孕婦保胎成功情況比較

在保胎成功率方面，聯(lián)合治療組為88.0%（44/50），單獨(dú)治療組為56.0%（28/50），前者顯著高于后者（χ2=14.450，P＜0.05），見(jiàn)表 3。

表3 兩組孕婦保胎成功情況比較 例（%）

2.4 兩組孕婦不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.0%（1/50），單獨(dú)治療組為6.0%（3/50），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.860，P＞0.05），見(jiàn)表 4。

表4 兩組孕婦不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例（%）

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬于“不孕癥”范疇，育齡期婦女是高發(fā)人群[3]。現(xiàn)階段，對(duì)于妊娠期婦女群體來(lái)說(shuō)，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)極為常見(jiàn)，相關(guān)醫(yī)學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，育齡婦女有約1%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率，一方面在極大程度上危害患者身體，另一方面還顯著影響患者心理健康，將巨大的負(fù)擔(dān)帶給了女性生理、心理[4]。近年來(lái)，其發(fā)病原因在不斷增加的流產(chǎn)次數(shù)總量的作用下日益復(fù)雜，目前臨床仍然沒(méi)有明確其確切機(jī)制，這就將臨床治療難度加大。臨床普遍認(rèn)為，免疫、感染、遺傳等均會(huì)影響復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生[5]。生殖免疫學(xué)證實(shí)，流產(chǎn)極易在內(nèi)源性P分泌不足的情況下發(fā)生[6]。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，極易有子宮血供不足情況出現(xiàn)的不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者約占總數(shù)的30%，其對(duì)患者的胎盤微血栓形成造成了直接影響。微血栓形成會(huì)阻斷胚胎血氧供應(yīng)，造成胚胎流失[7]。如果沒(méi)有對(duì)血栓狀態(tài)進(jìn)行及時(shí)有效改善，那么就極易促進(jìn)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生。

目前，肝素鈉、阿司匹林等是臨床治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)過(guò)程中采用的有效方法，其中低分子肝素屬于一種抗凝血?jiǎng)?，分子量大，無(wú)法從胎盤屏障通過(guò)，能夠使用藥安全性得到一定程度的保證[8]。同時(shí)，低分子肝素也不會(huì)出現(xiàn)在母乳中，因此不會(huì)對(duì)胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育造成不良影響，能夠?qū)μ夯蔚陌l(fā)生進(jìn)行有效避免[9]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）歸低分子肝素為B類藥物[10]。目前，還沒(méi)有相關(guān)醫(yī)學(xué)研究報(bào)道低分子肝素會(huì)引發(fā)胎兒畸形。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療中，給予患者皮下注射低分子肝素不會(huì)引發(fā)新生兒出生缺陷[11]。阿司匹林屬于一種化生四烯酸代謝產(chǎn)物環(huán)氧酶抑制劑，能夠?qū)ρㄐ纬蛇M(jìn)行有效抑制，將微血管阻塞發(fā)生率降低到最低限度，進(jìn)而促進(jìn)胎兒血流量的增加，從而有效保證胎兒正常生理發(fā)育，在抗心磷脂抗體陽(yáng)性患者的治療中具有明顯的效果，因此廣泛應(yīng)用于臨床[12]。但是，對(duì)阿司匹林進(jìn)行長(zhǎng)期常規(guī)劑量應(yīng)用會(huì)影響前列素合成，促進(jìn)產(chǎn)程延長(zhǎng)幾率的提升，進(jìn)而促進(jìn)一定程度胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管狹窄、產(chǎn)后出血的發(fā)生，從而嚴(yán)重影響孕婦胎兒生命安全及預(yù)后[13]。相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明[14]，小劑量阿司匹林治療有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史妊娠期孕婦能夠促進(jìn)其胎兒出血風(fēng)險(xiǎn)的降低，同時(shí)沒(méi)有胎兒毒性，用藥安全性有保證。

相關(guān)醫(yī)學(xué)研究表明，在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的治療中，肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林治療能夠?qū)颊叩哪δ?、血流?dòng)力學(xué)進(jìn)行改善，促進(jìn)患者足月妊娠分娩率的提升、早產(chǎn)、流產(chǎn)發(fā)生率的降低[15]。本研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療組患者治療后1個(gè)月較治療前的血清E2、P、hCG水平升高幅度均顯著高于單獨(dú)治療組。聯(lián)合治療組患者治療后1個(gè)月較治療前的血清IL-4水平升高幅度、血清IFN-γ水平、IFN-γ/IL-4降低幅度均顯著高于單獨(dú)治療組。在保胎成功率方面，聯(lián)合治療組為88.0%（44/50），單獨(dú)治療組為56.0%（28/50），前者顯著高于后者，和上述研究結(jié)果一致，說(shuō)明低分子肝素鈉聯(lián)合小劑量阿司匹林治療有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史妊娠期婦女能夠有效改善孕婦體內(nèi)激素水平，促進(jìn)其機(jī)體免疫功能及保胎成功率的提升，發(fā)生這一現(xiàn)象的原因?yàn)榧に厮綄?duì)妊娠結(jié)局造成了直接影響，而小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈉治療能夠顯著調(diào)節(jié)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的激素水平，進(jìn)而對(duì)機(jī)體妊娠環(huán)境進(jìn)行改善，從而為胎兒生長(zhǎng)發(fā)育提供有利條件。本研究結(jié)果還表明，在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，聯(lián)合治療組為2.0%（1/50），單獨(dú)治療組為6.0%（3/50），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢钥闯?，單獨(dú)治療組孕婦的不良反應(yīng)發(fā)生率略高于聯(lián)合治療組，發(fā)生這一現(xiàn)象的原因?yàn)槠は伦⑸渚哂休^高的出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)缺乏簡(jiǎn)便的操作等。

綜上所述，有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史妊娠期婦女小劑量阿司匹林的臨床應(yīng)用效果好，值得推廣。