曲美他嗪聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病合并心力衰竭及對血清H-FABP及CF6的影響＊

劉華 陳子平 徐曉紅

統(tǒng)計(jì)表明，在中國已經(jīng)有超1億人深受糖尿病的困擾，其中被稱為成人發(fā)病型糖尿病的2型糖尿?。═2DM）發(fā)病率較高，患病人數(shù)占90%[1]。二甲雙胍是一種降糖效果非常顯著的一線基礎(chǔ)藥物，被廣泛應(yīng)用于糖尿病的治療。但肥胖2型糖尿病患者同時(shí)合并患有心力衰竭，其心臟功能的損傷使治療方法的選擇變得更為復(fù)雜，僅單獨(dú)使用降糖藥物無法改善患者整體預(yù)后[2]。并且傳統(tǒng)的治療方法往往效果不佳，病死率高[3]。曲美他嗪（TMZ）可以用于調(diào)節(jié)心肌能量的代謝，在治療慢性心衰、糖尿病合并冠心病心功能障礙等方面療效顯著[4]。心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）是一種新型標(biāo)志蛋白能夠反映心肌細(xì)胞損傷的程度，具有敏感性和特異性較高，可以用于心力衰竭的早期診斷[5]。線粒體偶聯(lián)因子-6（CF6）在機(jī)體發(fā)生細(xì)胞壞死和凋亡時(shí)，會大量釋放進(jìn)入血液循環(huán)，因此CF6可以作為2型糖尿病合并心力衰竭患者心功能有效評價(jià)指標(biāo)[6]。本研究通過研究曲美他嗪聯(lián)合二甲雙胍改善2型糖尿病合并心力衰竭患者心功能療效及對H-FABP、CF6的影響，以期為TMZ在2型糖尿病合并心力衰竭的臨床應(yīng)用提供更多理論依據(jù)和治療方案選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1-10月本院收治的100例肥胖2型糖尿病合并心力衰竭患者作為研究對象，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[7]T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）空腹血糖和糖化血紅蛋白指標(biāo)分別為＞8.0 mmol/L和＞8.0%；（3）尚未使用DPP-4抑制劑治療；（4）BMI＞28 kg/m2；（5）超聲心電圖示左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）＞50 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%，病程超過6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有嚴(yán)重的臟器功能障礙或損傷；（2）患者處于懷孕狀態(tài)或哺乳期；（3）已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素治療；（4）存在藥物敏感或者使用禁忌。所有患者均對本研究知情同意，且簽署知情同意書。該研究已經(jīng)通過本院倫理委員會且取得倫理批件。隨機(jī)分為對照組50例和觀察組50例。觀察組男25例，女25例，平均年齡（51.7±4.2）歲；對照組男30例，女20例，平均年齡（52.8±4.7）歲。兩組患者年齡、患病史等一般性資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組給予重組甘精胰島素（甘李藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20063004）+二甲雙胍[廣東廣發(fā)制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g（以鹽酸二甲雙胍計(jì)），國藥準(zhǔn)字H20090120]。二甲雙胍口服，劑量為500 mg/次，3次/d；甘精胰島素起始劑量為0.2 U/（kg·d），使用皮下注射，每晚1次，治療目標(biāo)值：空腹血糖＜7 mmol/L。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予曲美他嗪（江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，規(guī)格：20 mg，國藥準(zhǔn)字H20073709）聯(lián)合治療，20 mg/次，3次/d，療程為16周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效比較：按NYHA心功能分級評定，分為3個(gè)等級，分別為顯效、有效、無效。顯效：治療16周后患者心功能改善在Ⅱ級以上；有效：患者心功能改善Ⅰ級；無效：患者心功能未得到改善，甚至加重?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

治療前后血清中H-FABP及CF6表達(dá)水平變化。

H-FABP檢測：分別于治療前后患者空腹抽取靜脈血5 ml，1 000 r/min離心30 min后取上層血清，使用心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）檢測試劑（膠體金法，購自杭州華得森生物技術(shù)有限公司），嚴(yán)格按照試劑盒說明書測定血清H-FABP的表達(dá)水，陰性參考區(qū)間：0～3.6 μg/L。

CF6檢測：分別于治療前后抽取患者靜脈血3 ml，3 000 r/min離心30 min取上清，采用ELISA法（人偶聯(lián)因子CF6檢測試劑盒，購自上海莼試生物技術(shù)有限公司）嚴(yán)格按照試劑盒說明書測定血清CF6的表達(dá)水平，陰性參考區(qū)間：0～288 ng/L。

血糖指標(biāo)變化情況：空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療效果對比

觀察組患者臨床總有效率為96.0%，明顯高于對照組的84.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果對比 例（%）

2.2 治療前后兩組患者H-FABP、CF6指標(biāo)變化

治療后兩組患者H-FABP、CF6水平均顯著降低，但是觀察組水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后H-FABP、CF6指標(biāo)變化 （±s）

表2 兩組患者治療前后H-FABP、CF6指標(biāo)變化 （±s）

C F 6（p g/m l）組別 H-F A B P（μ g/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=5 0）4.4 0±0.2 0 2.5 0±0.0 8 3 8 2.0 3±6 6.1 9 2 6 0.1 8±5 7.5 6對照組（n=5 0）4.3 0±0.3 0 3.8 0±0.1 1 3 8 8.5 3±6 5.8 9 3 2 1.7 8±6 3.0 1 t值 1.9 6 1 6 7.5 8 4 0.4 9 2 5.1 0 4 P值 0.0 5 3 0.0 0 0 0.6 2 4 0.0 0 0

2.3 治療前后兩組患者血糖指標(biāo)變化情況

治療后兩組患者的FBG、HbA1c指標(biāo)均顯著降低，但是觀察組水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血糖指標(biāo)變化情況 （±s）

表3 兩組治療前后血糖指標(biāo)變化情況 （±s）

治療前 治療后 治療前 治療后組別 F B G（m m o l/L）H b A 1 c（%）觀察組（n=5 0） 1 4.4 4±3.4 9 5.7 5±1.0 3 1 2.6 0±1.5 7 5.9 8±1.0 6對照組（n=5 0） 1 4.2 6±3.4 5 6.8 4±1.4 1 1 2.7 8±1.8 5 7.5 4±1.4 1 t值 0.2 5 9 4.4 1 4 0.5 2 5 6.2 5 3 P值 0.7 9 6 0.0 0 0 0.6 0 1 0.0 0 0

3 討論

糖尿病已經(jīng)成為威脅人們身體健康的發(fā)病率較高的疾病，被稱為冠心病的“等危癥”。糖尿病的生理狀態(tài)嚴(yán)重影響了機(jī)體對于葡萄糖的利用能力，同時(shí)脂肪酸的應(yīng)用能力加強(qiáng)，造成患者的心肌缺血的嚴(yán)重化[8]。大量研究表明曲美他嗪在減少脂肪酸和刺激葡萄糖氧化方面作用顯著，可以用于治療心絞痛[9]。戴雯莉等[10]通過研究表明，早期使用曲美他嗪對糖尿病患者心肌纖維化起到一定的改善作用，同時(shí)增強(qiáng)心肌自噬，改善心血管功能。H-FABP是近年來應(yīng)用于臨床的一種心肌受損早期標(biāo)志物，CF6普遍存在于細(xì)胞線粒體中[11]。Pavasini等[12]研究證實(shí)慢性心力衰竭患者血清CF6和腦鈉肽（BPN）濃度顯著高于正?；颊?，且隨著心力衰竭程度加重而增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。張培培等[13]通過在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合曲美他嗪治療病程超過10年的糖尿病合并慢性心功能不全患者，發(fā)現(xiàn)研究組患者心功能分級、血漿BPN水平、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等指標(biāo)發(fā)生顯著改善（P＜0.05）。

本研究表明，二甲雙胍聯(lián)合使用曲美他嗪在治療2型糖尿病合并心力衰竭方面具有良好的臨床效果，總有效率高達(dá)96.0%。此外可以顯著降低H-FABP、CF6水平，說明經(jīng)過治療，患者炎癥反應(yīng)和患者心功能均得到改善；此外FBG、HbA1c指標(biāo)均顯著降低，說明患者的血糖水平得到較好的控制。聯(lián)合組的效果均優(yōu)于單一治療組（P＜0.05）。

綜上所述，本研究將在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用曲美他嗪治療2型糖尿病合并心力衰竭患者，探索該治療方案臨床療效及對血清心肌細(xì)胞損傷相關(guān)標(biāo)志蛋白（H-FABP、CF6）表達(dá)的影響，從而為制訂預(yù)防及控制糖尿病合并心力衰竭方案以及作用機(jī)制研究提供科學(xué)依據(jù)。