芬嗎通周期治療和連續(xù)治療卵巢早衰的比較研究

梁之鵬 寧林瑩

卵巢功能隨著女性年齡增長而出現(xiàn)衰退是一種正常的生理現(xiàn)象，一般見于圍絕經(jīng)期，臨床將40歲以前卵巢失去正常功能而出現(xiàn)閉經(jīng)的情況稱為卵巢早衰，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示患病率達(dá)3%～7%[1]。本病機(jī)制復(fù)雜，病因尚未完全闡明，臨床以血促性腺激素和雌激素水平異常為特征表現(xiàn)，或伴不同程度低雌激素癥狀，是出現(xiàn)閉經(jīng)、更年期血管舒縮、泌尿生殖道萎縮及精神神志癥狀的主要原因，遠(yuǎn)期甚至可誘發(fā)神經(jīng)退行性病變、骨質(zhì)疏松、心腦血管疾病等[2]。雌孕激素補(bǔ)充療法是臨床治療卵巢早衰的重要方法，經(jīng)大量臨床實(shí)踐證實(shí)，可以有效改善閉經(jīng)，緩解低雌激素所致的血管舒縮、泌尿生殖道萎縮、精神神經(jīng)癥狀，在預(yù)防本病遠(yuǎn)期并發(fā)癥方面也具有積極作用，傳統(tǒng)治療方案為雌孕激素序貫聯(lián)合周期性用藥[3]。芬嗎通是雌二醇與地屈孕酮復(fù)方制劑，是臨床治療圍絕經(jīng)期綜合征常用藥物，近年研究發(fā)現(xiàn)，以此治療女性卵巢早衰，在改善子宮內(nèi)膜、恢復(fù)正常月經(jīng)方面具有更大優(yōu)勢(shì)[4]，但關(guān)于本品不同用藥方案治療卵巢早衰的效果尚未見報(bào)道。文章現(xiàn)擇取筆者所在醫(yī)院近年收治病例，探討芬嗎通周期治療和連續(xù)治療卵巢早衰的臨床效果與安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取2017年1月-2019年12月筆者所在醫(yī)院婦科門診診治卵巢早衰患者80例患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜40歲女性，閉經(jīng)時(shí)間≥6個(gè)月，經(jīng)問診、性激素、陰超等臨床綜合檢查，確診卵巢早衰，疾病診斷符合《臨床診療指南：婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；接受芬嗎通治療，用藥依從性佳；定期復(fù)查，治療及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤18歲女性；妊娠及哺乳期女性；動(dòng)靜脈栓塞性疾病現(xiàn)病史或既往病史；合并乳腺癌或其他雌激素依賴性惡性腫瘤；伴有急慢性肝病，肝功能異常；不明原因生殖道出血；藥品成分過敏；近期或同期服用其他改善卵巢功能藥物。隨機(jī)將患者分為兩組。A組40例，年齡28～39歲，平均（35.62±4.13）歲；病程最短8個(gè)月，最長33個(gè)月，平均（22.16±7.34）個(gè)月。B組40例，年齡27～39歲，平均（35.37±4.22）歲；病程最短7個(gè)月，最長35個(gè)月，平均（22.34±7.51）個(gè)月。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；颊邔?duì)本研究知情同意。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組均用芬嗎通（通用名：雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片；規(guī)格：1 mg+1 mg：10 mg，共 28 片，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20110159，生產(chǎn)廠家：荷蘭雅培生物制品有限公司）治療。A組用藥方案為周期治療：1片/d，于固定時(shí)間口服，初始連續(xù)用藥28 d（1個(gè)周期），前14 d服用白色片，后14 d服用灰色片，用藥后如未來月經(jīng)，停藥7 d后重復(fù)用藥，如來月經(jīng)，則改為月經(jīng)第5天開始重復(fù)用藥，具體用藥方案同前，連續(xù)用藥6個(gè)周期。B組用藥方案為連續(xù)治療：患者連續(xù)用藥6個(gè)周期，中間不間斷，藥品具體服用方法同A組。

治療期間，予以兩組生活干預(yù)，指導(dǎo)健康飲食，合理控制體重，保持規(guī)律作息、心情舒暢，勞逸結(jié)合，適量運(yùn)動(dòng)。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）用藥期間，每個(gè)月自行監(jiān)測(cè)月經(jīng)情況，低雌激素癥狀（包括潮熱、出汗、煩躁、抑郁、乏力、睡眠障礙、心悸、尿頻、陰道干澀感等）及藥物的副作用，并填表做好記錄，第3、6個(gè)月返院復(fù)診，提交記錄表，抽血復(fù)查性激素、血脂，超聲復(fù)查子宮內(nèi)膜厚度。比較治療前及用藥第3、6個(gè)月，測(cè)定兩組血清性激素指標(biāo)促卵泡激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）水平，測(cè)定兩組血脂指標(biāo)總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），觀察指標(biāo)差異。（2）比較觀察兩組治療前、治療3、6個(gè)月后的月經(jīng)情況、低雌激素癥狀、子宮內(nèi)膜厚度。（3）療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：患者卵巢早衰臨床癥狀顯著改善，恢復(fù)到自然月經(jīng)狀態(tài)，經(jīng)量如平時(shí)月經(jīng)量，無血管舒縮、泌尿生殖道、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為顯效；患者卵巢早衰癥狀好轉(zhuǎn)，月經(jīng)周期恢復(fù)，但較前相比經(jīng)量偏少，血管舒縮、泌尿生殖道、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無/輕微為有效；療效未至上述標(biāo)準(zhǔn)，療程結(jié)束后患者無月經(jīng)來潮，或血管舒縮、泌尿生殖道、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無明顯改善為無效?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。（4）藥物不良反應(yīng)，包括頭痛、惡心、腹痛、乳房脹痛、不規(guī)則陰道流血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用F或t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 性激素水平比較

兩組治療前三項(xiàng)性激素指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療3、6個(gè)月后FSH與LH均較前下降，E2升高，且治療6個(gè)月后的FSH、LH水平較3個(gè)月時(shí)更低，E2較3個(gè)月時(shí)升高（P＜0.05），但兩組各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組治療前后性激素指標(biāo)水平比較 （±s）

表1 兩組治療前后性激素指標(biāo)水平比較 （±s）

組別 FSH（U/L）LH（U/L）E2（pmol/L）治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后A 組（n=40） 51.82±12.64 38.76±9.15 30.25±6.95 29.72±10.54 24.54±7.61 19.36±5.35 55.16±12.30 91.22±17.35 118.47±19.15 B 組（n=40） 52.03±12.22 39.13±8.75 32.25±6.58 29.61±9.77 26.13±7.53 20.86±5.15 54.85±12.74 88.60±17.62 110.45±19.45 t值 0.194 0.192 0.526 0.050 0.974 0.426 0.076 0.608 1.025 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 血脂水平比較

與治療前相比，兩組治療3、6個(gè)月后的TC、TG、LDL-C水平均顯著降低，HDL-C顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但組間各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

表2 兩組治療前后血脂水平比較 [mmol/L，（±s）]

表2 兩組治療前后血脂水平比較 [mmol/L，（±s）]

?

表2（續(xù)）

2.3 子宮內(nèi)膜厚度比較

與治療前比較，兩組治療3、6個(gè)月后子宮內(nèi)膜厚度均較前明顯增厚（P＜0.05），其中B組的子宮內(nèi)膜比A組增厚更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較 [mm，（±s）]

表3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較 [mm，（±s）]

組別 治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后 F值 P值A(chǔ)組（n=40） 7.26±0.94 8.12±1.08 8.39±1.33 13.099 ＜0.05 B組（n=40） 7.30±0.91 9.24±1.15 10.15±1.35 17.618 ＜0.05 t值 0.201 3.655 4.325 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 臨床療效比較

A組治療總有效率高于B組，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組臨床療效比較

2.5 安全性比較

A組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。兩組均為輕癥，未予以處理均自行消退。

表5 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

卵巢早衰患者因卵巢功能衰退，卵泡耗竭，表現(xiàn)為雌激素水平下降，促性腺激素水平升高，也常常影響血脂水平，增加遠(yuǎn)期罹患骨質(zhì)疏松、心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。治療卵巢早衰，臨床上主要采用周期性激素補(bǔ)充療法，以此調(diào)節(jié)患者體內(nèi)性激素水平，幫助形成規(guī)律性的撤退性出血，促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)正常，從而改善體內(nèi)的低雌激素所導(dǎo)致的癥狀，以避免了遠(yuǎn)期并發(fā)癥[5]。

芬嗎通由雌二醇與地屈孕酮兩種活性組分，分別構(gòu)成雌二醇片與雌二醇地屈孕酮片兩種藥物。其中的雌二醇為合成激素，擁有與人體內(nèi)源性雌二醇相同的生化特性[6]。雌二醇也是一種活性的卵巢激素，可以參與調(diào)解子宮內(nèi)膜增生及月經(jīng)相關(guān)周期性變化，另對(duì)骨代謝、脂代謝、自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)等也起到調(diào)節(jié)作用[7]。女性用藥后可以有效補(bǔ)充體內(nèi)雌激素，緩解雌激素低下相關(guān)臨床癥狀。而地屈孕酮可以調(diào)節(jié)繼發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)周期不規(guī)則等女性內(nèi)源性孕酮不足所致相關(guān)疾病。另外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，地屈孕酮可以通過促子宮形成分泌期內(nèi)膜來發(fā)揮保護(hù)性作用，亦對(duì)脂代謝無影響[8-10]。

目前，臨床已有大量研究證實(shí)以芬嗎通治療卵巢早衰，可以獲得與傳統(tǒng)激素人工周期治療相當(dāng)?shù)呐R床效果，能夠有效改善患者性激素水平，同時(shí)調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，糾正由此引起的血脂異常問題[11-12]。本研究采用不同給藥方案予以卵巢早衰患者芬嗎通治療，結(jié)果顯示，兩種方案同樣均能較好的改善患者性激素與血脂水平，且臨床療效佳，可以很好地改善患者卵巢早衰相關(guān)臨床癥狀，但是間斷給藥不良反應(yīng)少，用藥更為安全，避免長期、連續(xù)用藥所出現(xiàn)的因藥效累積所致的藥物不良反應(yīng)。但超聲復(fù)查兩組患者子宮內(nèi)膜，連續(xù)用藥患者子宮內(nèi)膜厚度的恢復(fù)更理想，所以對(duì)子宮內(nèi)膜薄、經(jīng)量少的患者，連續(xù)用藥在恢復(fù)月經(jīng)和增加經(jīng)量方面更有優(yōu)勢(shì)，但目前尚不明確導(dǎo)致這一現(xiàn)象的作用機(jī)制，有待今后深入研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論。

卵巢早衰的患者給予芬嗎通干預(yù)，可以有效降低其更年期癥狀的發(fā)生，預(yù)防月經(jīng)紊亂，減少血管舒縮癥狀、精神情志改變等更年期癥狀，且能有效保護(hù)子宮內(nèi)膜，顯著提高生活質(zhì)量，在其藥物應(yīng)用期間出現(xiàn)異常的陰道流血或其他不良反應(yīng)，應(yīng)隨時(shí)復(fù)診。每次復(fù)診須仔細(xì)詢問病史及體格檢查。推薦每年一次身體檢查：包括血壓、體重、身高、乳腺及婦科檢查等；推薦每年一次輔助檢查：包括盆腔 B 超、血糖、血脂、肝腎功能、乳腺 B 超或鉬靶照相。每3～5年測(cè)定骨密度一次。根據(jù)患者情況，可酌情調(diào)整檢查頻率。

綜上所述，芬嗎通周期治療與連續(xù)治療卵巢早衰均可以較好地改善患者臨床癥狀及性激素、血脂水平，其中，周期用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率低于連續(xù)用藥，而連續(xù)用藥對(duì)子宮內(nèi)膜的改善作用更好，在恢復(fù)月經(jīng)和增加經(jīng)量方面更有優(yōu)勢(shì)。