口腔鱗狀細(xì)胞癌cN+頸部處理的研究進(jìn)展

陳震， 章文博， 彭歆

北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·口腔醫(yī)院，北京（100081）

口腔癌是口腔頜面部最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中約90%為口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是OSCC 最常見(jiàn)的生物學(xué)特征之一，是影響患者生存及預(yù)后的主要因素［1］。頸淋巴清掃術(shù)是OSCC 患者頸部處理最常用的手術(shù)方式［2］。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為：對(duì)于臨床評(píng)估或病理檢查證實(shí)有頸部轉(zhuǎn)移的患者（cN+/pN+），應(yīng)行治療性頸淋巴清掃術(shù)，術(shù)式主要包括根治性頸淋巴清掃術(shù)（radical neck dissection，RND）或改良根治性頸淋巴清掃術(shù)（modified radical neck dissection，MRND）；對(duì)于臨床評(píng)估無(wú)頸部轉(zhuǎn)移（cN0）但隱匿性轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，應(yīng)行選擇性頸淋巴清掃術(shù)（elective neck dissection，END），術(shù)式主要為擇區(qū)性頸淋巴清掃術(shù)（selective neck dissection，SND）。

近年來(lái)，SND 的適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大。有研究報(bào)道，對(duì)于一部分臨床評(píng)估存在頸部轉(zhuǎn)移（cN+）的OSCC 患者，應(yīng)用SND 治療也可達(dá)到良好的局部控制效果［2-4］。然而，多數(shù)研究存在樣本量較小、隨訪時(shí)間短等缺陷，且尚無(wú)前瞻性研究。因此，SND 在cN+ OSCC 患者頸部治療中的應(yīng)用目前仍存在爭(zhēng)議［3-4］。本文針對(duì)cN+OSCC 患者的頸部處理方式及預(yù)后等方面進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，分析不同的頸淋巴清掃術(shù)對(duì)預(yù)后的影響，總結(jié)OSCC cN+頸部的治療原則。

1 SND 用于cN+OSCC 的爭(zhēng)議

目前，國(guó)內(nèi)外均采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on cancer，AJCC）2017 年第8 版的《AJCC 腫瘤分期手冊(cè)》［5］中的TNM 分期系統(tǒng)對(duì)OSCC 進(jìn)行分期。其中，根據(jù)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移受累的程度和范圍，進(jìn)行N 分期，包括臨床分期（cN）和病理分期（pN）［6-7］。

自1906 年Crile［8］首次報(bào)道以來(lái)，根治性頸淋巴清掃術(shù)一直是OSCC cN+頸部處理的標(biāo)準(zhǔn)外科治療方法，包括RND 和MRND，將與轉(zhuǎn)移主要相關(guān)的Ⅰ～Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)一并切除，以達(dá)到根治OSCC 頸部轉(zhuǎn)移的目的。隨著對(duì)OSCC 頸淋巴轉(zhuǎn)移機(jī)制和規(guī)律的認(rèn)識(shí)逐漸加深，部分cN+患者頸部采用SND，可在減少術(shù)后并發(fā)癥的同時(shí)達(dá)到良好的局部控制的效果。根據(jù)不同的頸部轉(zhuǎn)移情況，最常采用的術(shù)式包括肩胛舌骨上頸淋巴清掃術(shù)（SOND，Ⅰ～Ⅲ區(qū)）和擴(kuò)大的肩胛舌骨上頸淋巴清掃術(shù)（extended supraomohyoid neck dissection，ESOND，Ⅰ～Ⅳ區(qū)）。然而，SND 在OSCC cN+頸部中的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。對(duì)于cN+患者頸部采用SND 治療，主要需考量三個(gè)方面的因素：OSCC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)和規(guī)律、頸淋巴清掃術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥和頸淋巴清掃手術(shù)治療的預(yù)后（術(shù)后頸部復(fù)發(fā)及生存率）。

1.1 OSCC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)和規(guī)律

OSCC 頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移多發(fā)生于頸部特定區(qū)域，而其他區(qū)域發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移的可能性很低。因此，RND、MRND 在許多情況下可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)度治療［9-11］。Shah 等［9］對(duì)1 119 例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行RND，發(fā)現(xiàn)OSCC 頸部淋巴轉(zhuǎn)移主要集中于Ⅰ～Ⅲ區(qū)，Ⅳ區(qū)和V 區(qū)轉(zhuǎn)移率較低，分別為20%和4%；在776 例pN+患者中，僅有3.7%發(fā)生Ⅳ區(qū)和Ⅴ區(qū)轉(zhuǎn)移。Woolgar 等［12］對(duì)526 例口腔及口咽鱗癌頸淋巴清掃術(shù)進(jìn)行前瞻性研究，顯示Ⅳ區(qū)、Ⅴ區(qū)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率僅為9%、2%。Pantvaidya等［10］對(duì)583例OSCC患者的研究發(fā)現(xiàn)，91%的陽(yáng)性淋巴結(jié)位于Ⅰ～Ⅲ區(qū)，Ⅳ區(qū)和Ⅴ區(qū)的轉(zhuǎn)移很少見(jiàn)（分別為4.7%和3.3%），且Ⅳ、Ⅴ區(qū)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)一般都同時(shí)伴有明顯的頸部Ⅰ～Ⅲ區(qū)的轉(zhuǎn)移。Davidson 等［13］研究也證實(shí)，OSCC患者V區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常伴有頸部Ⅰ～Ⅲ區(qū)轉(zhuǎn)移。

綜上所述，OSCC 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要發(fā)生在頸部Ⅰ～Ⅲ區(qū)，而較少轉(zhuǎn)移至Ⅳ區(qū)和Ⅴ區(qū)，且Ⅳ、Ⅴ區(qū)轉(zhuǎn)移一般都伴有明顯的頸部Ⅰ～Ⅲ區(qū)轉(zhuǎn)移。這一重要特點(diǎn)為SND 成為OSCC cN+頸部治療方法提供了理論基礎(chǔ)。

1.2 SND、RND 和MRND 術(shù)后并發(fā)癥的比較

一直以來(lái)，RND 是OSCC 頸部轉(zhuǎn)移患者的常規(guī)治療方法。傳統(tǒng)的根治性頸淋巴清掃術(shù)切除了胸鎖乳突肌、副神經(jīng)和頸內(nèi)靜脈等重要結(jié)構(gòu)，常導(dǎo)致嚴(yán)重的外形和頸肩功能損傷。近年來(lái)，學(xué)者們開(kāi)始提倡在保證腫瘤治療效果的同時(shí)，對(duì)功能進(jìn)行保存，MRND 和SND 被越來(lái)越多的應(yīng)用。MRND 盡管保留了副神經(jīng)，但由于清掃范圍大，術(shù)中難免會(huì)損傷到支配斜方肌的副神經(jīng)等相關(guān)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的術(shù)后肩部功能障礙。近年來(lái)，SND 在cN0口腔癌患者中被廣泛應(yīng)用，應(yīng)用SND 的患者術(shù)后頸肩功能恢復(fù)較RND、MRND 快，且SND 組出現(xiàn)并發(fā)癥的比例明顯低于RND/MRND。

Chepeha 等［14］使用Constant's 肩部量表對(duì)64 例行頸淋巴清掃術(shù)的OSCC 患者（32 例MRND，32 例SND）進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果表明接受MRND 治療的患者肩部功能較接受SND 治療的患者差。Gane等［15］研究也得出了同樣的結(jié)論。李少明等［16］對(duì)210 例cN0/N1 期OSCC 患 者 進(jìn) 行 回 顧 性 研 究，112例行SND（cN0 90 例，cN1 22 例），98 例行RND/MRND（cN0 79 例，cN1 19 例），相較于RND/MRND組，SND 組患者術(shù)后肩外展功能障礙，耳垂麻木及感覺(jué)減退等并發(fā)癥發(fā)生率明顯減少，生活質(zhì)量顯著提高。Feng等［17］對(duì)143名舌、口底鱗癌患者進(jìn)行回顧性研究，SND 組患者術(shù)后恢復(fù)速度較RND、MRND 組快，兩組患者術(shù)后住院天數(shù)分別為3～21 d，4～32 d；此外，SND 組患者術(shù)后出現(xiàn)傷口感染、血腫、皮瓣壞死、涎瘺和乳糜漏等并發(fā)癥發(fā)生率也明顯低于RND、MRND 組。

1.3 SND、RND 和MRND 術(shù)后頸部復(fù)發(fā)率及生存率的比較

已有研究表明，應(yīng)用SND、RND 和MRND 的cN+患者術(shù)后頸部復(fù)發(fā)率和疾病特異性生存率無(wú)顯著性差異［3，4，18-22］，見(jiàn)表1，這說(shuō)明SND 能切除“有風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)”，在保存了功能的同時(shí)，不會(huì)增加局部控制失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

表1 cN+口腔鱗狀細(xì)胞癌患者應(yīng)用SND 或RND/MRND 的預(yù)后比較Table 1 Comparison of the prognosis of cN+patients with oral squamous cell carcinoma treated with SND or RND/MRND

很多研究建議對(duì)存在多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)包膜外擴(kuò)展（extranodal extension，ENE）或侵犯血管神經(jīng)的cN+患者，在進(jìn)行頸淋巴清掃術(shù)術(shù)后要配合放、化療等輔助治療，輔助治療對(duì)預(yù)后有重要作用［3，4，18，19，21，22］。Yanai 等［20］建議應(yīng)當(dāng)對(duì)Ⅲ/Ⅳ期患者采用術(shù)前新輔助治療以減少病灶復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。Ferlito 等［23］認(rèn)為多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是輔助放療的一個(gè)指征，放療可以對(duì)未進(jìn)行頸清掃區(qū)域的隱匿性轉(zhuǎn)移起到治療效果。Liaw 等［24］研究認(rèn)為SND 配合術(shù)后放療應(yīng)用于OSCC cN1 和cN2 患者可以起到同RND、MRND 一樣較好的治療效果。Liang 等［25］對(duì)cN+患者采用不同的頸部處理方式（SND 或RND、MRND）進(jìn)行meta 分析，表明SND 聯(lián)合輔助治療應(yīng)用于cN+患者頸部處理的臨床療效與RND、MRND 無(wú)顯著性差異。

目前關(guān)于術(shù)后輔助治療的適用范圍還有待進(jìn)一步研究。Kolli 等［26］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在2 年隨訪時(shí)間內(nèi)，單純行SND 與SND 配合術(shù)后放療的pN1、pN2口腔及口咽鱗癌患者中，術(shù)后頸部復(fù)發(fā)率分別為40%、20%（P＝0.35），80%、6.67%（P＝0.005），作者認(rèn)為SND 配合術(shù)后放療可改善pN2 患者的預(yù)后；而pN1 患者應(yīng)用輔助治療對(duì)預(yù)后雖無(wú)顯著性差異，但應(yīng)用輔助治療的患者組預(yù)后仍有較好的區(qū)域控制趨勢(shì)。Schmitz 等［27］也發(fā)現(xiàn)對(duì)行SND 治療的pN1 頭頸部鱗癌患者術(shù)后配合放療并不能顯著改善區(qū)域控制率。Rodrigo 等［28］在對(duì)頭頸部cN+鱗癌患者應(yīng)用SND 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中認(rèn)為，術(shù)后輔助治療一般用于多于1個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，即pN2與pN3的患者。

現(xiàn)有的研究表明，SND 的應(yīng)用范圍多局限于cN1-cN2 患者。僅Patel 等［19］研究中有一例cN3 患者應(yīng)用了SND。對(duì)于cN3 的患者，考慮到ENE（+），轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)體積及范圍的擴(kuò)大都是影響預(yù)后的重要因素，因此仍建議采用RND、MRND 治療。LóPez等［29］認(rèn)為對(duì)于cN1 和cN2 頭頸部鱗癌患者，SND 是一種有效且安全的手術(shù)方法，SND 可以在不影響腫瘤學(xué)療效的情況下代替RND、MRND。

對(duì)于cN2 的患者是否可以應(yīng)用SND，目前的研究中也存在爭(zhēng)議。Rodrigo 等［28］對(duì)頭頸部cN+鱗癌患者應(yīng)用SND 進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，SND 可應(yīng)用于cN1 患者，而cN2 患者要嚴(yán)格把握適應(yīng)證，包括IV/V 區(qū)未觸及明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑不超過(guò)6 cm；無(wú)多區(qū)域多個(gè)直徑＞3 cm 的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；非既往頸部手術(shù)后復(fù)發(fā)等。Shimura 等［4］對(duì)35 例行SND 的OSCC 患者進(jìn)行回顧性研究，當(dāng)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目不超過(guò)2 個(gè)時(shí)，5 年總體生存率和疾病特異性生存率分別為69%和79%；而當(dāng)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目超過(guò)2 個(gè)時(shí)，5 年總體生存率和疾病特異性生存率顯著降低，均為20%。因此，SND 僅適用于最多2 個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、最大徑≤3 cm 且ENE（-）的OSCC 患者。此外，Givi 等［30］分析發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目＞2是影響OSCC 患者疾病特異性生存率的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，SND 可用于cN1 口腔癌患者頸部處理；對(duì)于cN2 的患者，當(dāng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目不超過(guò)2個(gè)，最大徑不超過(guò)3 cm 且無(wú)包膜外侵犯時(shí)，也可以采用SND 治療。術(shù)后頸部證實(shí)淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者需補(bǔ)充放、化療，這種SND 配合術(shù)后輔助治療的方法可達(dá)到與RND、MRND 相同的頸部控制效果。對(duì)于頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)大于2 個(gè)，最大徑超過(guò)3 cm或存在包膜外侵犯的患者，以及cN3 患者，頸部處理仍建議采用傳統(tǒng)的RND、MRND，術(shù)后配合放療、化療等輔助治療。但目前的研究均為回顧性研究，且多數(shù)存在樣本量小、隨訪時(shí)間短等局限。因此，SND 在cN+患者中應(yīng)用的預(yù)后情況，仍需要更多大樣本量的前瞻性研究等進(jìn)一步證實(shí)。

2 SND 術(shù)式（是否清掃IV 區(qū)）的爭(zhēng)議

目前，SOND 在cN0 OSCC 頸部的治療中已經(jīng)取得較好效果。但對(duì)于cN1-cN2 期OSCC 患者，很多學(xué)者認(rèn)為發(fā)生IV 區(qū)淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增大，且存在較多的Ⅳ區(qū)跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因而建議應(yīng)行ESOND。

Byers 等［31］對(duì)227 例舌鱗癌患者進(jìn)行SND，發(fā)現(xiàn)15.8%的患者發(fā)生了單獨(dú)Ⅲ區(qū)或Ⅳ區(qū)的跳躍性轉(zhuǎn)移，因此推薦ESOND 作為舌鱗癌患者首選的頸淋巴清掃術(shù)式。Dias 等［32］對(duì)339 例Ⅰ-Ⅱ期舌或口底鱗癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ區(qū)和Ⅱ區(qū)有很大的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（分別為46.9%和75.3%），Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為6.5%，概率也不容忽視，而且有2%存在越過(guò)Ⅰ區(qū)和Ⅱ區(qū)至Ⅲ/Ⅳ區(qū)的跳躍性轉(zhuǎn)移。Ferlito等［33］研究表明，舌癌淋巴引流的優(yōu)先途徑是Ⅱ-Ⅳ區(qū)，并且有較高的Ⅳ區(qū)“跳躍”轉(zhuǎn)移發(fā)生率，因此對(duì)于舌癌應(yīng)建議行Ⅰ-Ⅳ區(qū)的頸淋巴清掃。

毛馳等［34］認(rèn)為，包括舌癌在內(nèi)的各種口腔癌仍有一定的機(jī)率發(fā)生Ⅳ區(qū)頸淋巴結(jié)的隱匿性轉(zhuǎn)移。而與SOND 相比，ESOND 并不會(huì)明顯地增加手術(shù)時(shí)間和出血量，也不會(huì)增加手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥。Dogan等［35］對(duì)40例cN0和27例cN+舌鱗癌患者進(jìn)行回顧性分析，cN0患者中未發(fā)現(xiàn)Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而cN+患者中，3 例（11.1%）發(fā)現(xiàn)了Ⅳ區(qū)轉(zhuǎn)移，相關(guān)分析顯示Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。對(duì)于cN+的舌癌患者，特別是在懷疑Ⅱ區(qū)或Ⅲ區(qū)有轉(zhuǎn)移的情況下，應(yīng)行ESOND并輔以放射治療。

但也有學(xué)者在比較ESOND 和SOND 對(duì)OSCC患者頸部治療效果后，認(rèn)為SOND 的清掃范圍已經(jīng)足夠。Feng 等［22］對(duì)190 例cN+OSCC 患者進(jìn)行回顧性分析，其中RND 組101 例，ESOND 組68 例，SOND組21 例，各組之間3 年頸部無(wú)復(fù)發(fā)生存率和疾病特異性生存率均無(wú)顯著性差異，并且未發(fā)現(xiàn)Ⅳ/Ⅴ區(qū)跳躍性轉(zhuǎn)移和Ⅳ/Ⅴ區(qū)頸部復(fù)發(fā)。Shin 等［21］在72例cN+ OSCC 患者中發(fā)現(xiàn)頸部Ⅳ或Ⅴ區(qū)轉(zhuǎn)移率為22%，僅N2b 以上分期與Ⅳ或Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著相關(guān)，因此認(rèn)為對(duì)于N 分期在cN2a 及以下的OSCC 患者，SOND 即可保證療效。

目前關(guān)于cN+的口腔癌患者是否應(yīng)清掃Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)仍存在爭(zhēng)議。基于以上文獻(xiàn)綜述的結(jié)論，筆者建議對(duì)于cN1-cN2 口底癌及舌癌，以及術(shù)前懷疑或術(shù)中發(fā)現(xiàn)Ⅱ區(qū)或Ⅲ區(qū)有轉(zhuǎn)移的情況下，應(yīng)當(dāng)將清掃范圍擴(kuò)大至IV區(qū)以保證手術(shù)效果；除此之外的cN1-cN2口腔癌，頸淋巴清掃范圍為Ⅰ-Ⅲ區(qū)即可。

3 小 結(jié)

近年來(lái)OSCC 頸部處理原則發(fā)生了很大的變革。在保證腫瘤根治的前提下，如何盡量減少并發(fā)癥，最大程度保證患者的生活質(zhì)量成為OSCC 治療的重要趨勢(shì)。對(duì)于OSCC cN+頸部的治療，除了主流而傳統(tǒng)的RND、MRND 外，SND 已經(jīng)得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。目前的研究結(jié)果表明，SND 治療對(duì)于部分cN+患者可以保證治療效果，而且創(chuàng)傷更小，并發(fā)癥更少，患者生存質(zhì)量更高。目前SND在cN+患者中的應(yīng)用尚無(wú)統(tǒng)一的適應(yīng)證，根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，筆者建議：SND 可以用于cN1 患者頸部處理；對(duì)于cN2 的患者，當(dāng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目不超過(guò)2 個(gè)，最大徑不超過(guò)3 cm 且無(wú)包膜外侵犯時(shí)，也可以采用SND 治療，術(shù)式建議采用SOND（對(duì)于口底癌、舌癌等轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高的口腔癌，清掃范圍可擴(kuò)大至Ⅳ區(qū)。術(shù)后頸部證實(shí)淋巴結(jié)陽(yáng)性，尤其是pN 分期＞pN1 的患者需補(bǔ)充放、化療，這種SND 配合術(shù)后輔助治療的治療方法可達(dá)到與RND、MRND 相同的頸部控制效果）；對(duì)于頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)大于2 個(gè)，最大徑超過(guò)3 cm 或存在包膜外侵犯的患者，以及cN3 患者，頸部處理仍建議采用傳統(tǒng)的RND、MRND，術(shù)后配合放療、化療等輔助治療（圖1）。

Figure 1 Strategy of selective neck dissection for cN+oral squamous cell carcinoma圖1 cN+口腔鱗狀細(xì)胞癌頸淋巴清掃術(shù)式選擇

【Author contributions】Chen Z wrote the article. Zhang WB，Peng X revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

（編輯 羅燕鴻）