抗菌光動力療法對2型糖尿病牙周炎患者牙周治療效果和血糖控制影響的系統(tǒng)評價與Meta分析

徐騰飛， 陳斌， 敖慧芝， 孫衛(wèi)斌， 吳文蕾

1.南京大學醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院牙周科，江蘇 南京（210008）； 2.南京大學醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院高級專家診療科，江蘇 南京（210008）

牙周炎是由菌斑引起的牙周支持組織破壞的慢性感染性疾病［1］。牙周炎是牙齒喪失的首要原因，與全身健康密切相關，尤其與2 型糖尿病（type-2 diabetes mellitus，T2DM）的關系更是備受關注［2］。牙周炎與2 型糖尿病之間存在著雙向關系，互為危險因素［3］。齦下刮治和根面平整術（subgingival scaling and root planing，SRP）是最常用的牙周治療方法，但單純SRP 的療效存在一定局限性，比如器械難以到達較深牙周袋底和根分叉處等，以至于不能完全消除牙周感染，尤其是對合并T2DM的牙周炎患者，治療效果更是難以預測［4］。而輔助使用抗生素可能存在胃腸道問題、過敏和耐藥性等副作用。考慮到這些局限性，近年來有研究［5］提出了抗菌光動力療法（antimicrobial photodynamic therapy，aPDT）。

aPDT 是一種新型的治療方法，這種療法的潛在機制取決于其用特定波長的激光激活光敏劑釋放出具有細胞毒性的氧和自由基，能選擇性破壞靶組織細胞，更有效地清除齦下菌斑微生物。此外，aPDT 具有使用方便、不需要麻醉、快速殺滅細菌、不引起細菌耐藥性等優(yōu)點［6］。但也有研究表明，輔助aPDT 對全身健康狀況不佳（如糖尿病患者）的益處尚不確定［7］。因此，關于aPDT 在T2DM患者牙周治療中的作用尚存在爭議，需進一步研究。本研究通過檢索、篩選、比較分析國內外有關aPDT 輔助T2DM 患者牙周治療的臨床研究，采用循證醫(yī)學方法評價其臨床療效，以期為T2DM 合并牙周炎的患者提供更好的治療方法。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：隨訪時間≥3 個月的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；②研究對象：診斷為T2DM 合并牙周炎的患者；③干預措施：aPDT 輔助牙周非手術治療（SRP）與單獨非手術治療（SRP）比較；④結局指標：包含以下任何主要指標的研究，主要指標為探診深度（probing depth，PD）、臨床附著水平（clinical attachment level，CAL）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）；次要指標為探診出血（bleeding on probing，BOP）。

1.1.2 排除標準 ①患有T2DM 以外的全身疾病或伴發(fā)T2DM 的全身并發(fā)癥的患者；②女性妊娠或哺乳期；③3 個月內進行本研究納入標準中包含的干預措施以外的牙周治療；④綜述、回顧性研究、病例報告、會議摘要、體外實驗、動物實驗等非RCT；⑤重復發(fā)表及原始數據不完整的研究。

1.2 檢索策略

文獻檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的原則，檢索The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國知網（CNKI）、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）等中英文數據庫。英文數據庫檢索詞包括：photodynamic therapy，PDT，antimicrobial photodynamic therapy，aPDT，T2DM，diabetes，diabetics，2 diabetes mellitus，type 2 diabetics，type 2 diabetes mellitus，periodontal disease，periodontitis，non-surgical therapy，scaling and root planing，SRP。中文數據庫檢索詞包括：光動力療法、PDT、aPDT、糖尿病，Ⅱ型糖尿病、2 型糖尿病、T2DM、牙周炎、牙周病、SRP、非手術治療。檢索并收集建庫至2021 年2 月公開發(fā)表的相關文獻，并進行了手工檢索。

1.3 文獻篩選與資料提取

參照Cochrane 質量評價手冊，由兩位研究者獨立進行文獻篩選、數據提取并交叉核對，如遇分歧討論解決，必要時由第三方討論達成一致。通過文獻題目、摘要及通讀全文，決定納入的研究。原文如未敘述清楚，盡量與作者聯系予以補充，再決定是否納入。提取的資料包括：研究的樣本量、干預措施、隨訪時間、觀察指標等。

1.4 偏倚風險評估

根據Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.1.0 版，對納入研究的偏倚風險評估包括以下幾個方面：①分配方法是否隨機；②分配方案是否隱藏；③是否對研究對象和研究實施者采用盲法；④是否對評價者采用盲法；⑤結果數據是否完整；⑥是否選擇性報告研究結果；⑦是否存在其他偏倚。評估結果分為高偏倚風險、低偏倚風險和偏倚風險不確定。

1.5 統(tǒng)計學方法

根據Cochrane 協作網提供的RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性分析，如各研究間存在明顯異質性（I2＞50%，P≤0.10），則采用隨機效應模型進行Meta 分析；反之則采用固定效應模型分析。計數資料采用比值比（odd ratio，OR）作為統(tǒng)計量，而計量資料則采用均數差（mean difference，MD）作為統(tǒng)計量，均采取95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，對于無法進行定量分析的研究則采取描述性分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索過程及結果

電子檢索結合手工檢索共獲得487 篇文獻，經篩選，最終共納入8 篇研究進行Meta 分析及系統(tǒng)評價，文獻篩選流程及結果如圖1 所示。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

共納入8 篇文獻，納入文獻的基本特征，如標題、研究類型、樣本量、干預措施、隨訪時間及各項結局指標見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Characteristics of the included studies

2.3 納入研究的偏倚風險評價

采用Cochrane 風險偏倚評價工具對納入文獻質量進行評價，納入的8 項研究［8-15］的偏倚風險評價結果如圖2。4 項研究為低偏倚風險，1 項為高偏倚風險，3 項為中等偏倚風險。納入研究總體風險主要存于實施風險上。

2.4 異質性檢驗

對于納入的8 篇文獻［8-15］，本研究統(tǒng)計了aPDT輔助SRP 組以及單純SRP 組在治療后3 個月、6 個月時PD、CAL、BOP、HbA1c 的變化，采用Revman5.3軟件進行異質性檢驗。在治療后3 個月、6 個月的測量指標PD、CAL 和治療后3 個月BOP 的異質性檢驗I2均為0%（圖3～圖7），表明組內無顯著異質性，故選擇固定效應模型進行分析。治療后6 個月的BOP 異質性檢驗I2為44%（圖8），雖I2＜50%，但存在輕度異質性，使用隨機效應模型，使結果更加準確。HbA1c 的異質性檢驗I2為57%（圖9），組內存在中度異質性，故采用隨機效應模型進行分析。

Figure 2 Risk of bias graph圖2 偏倚風險圖

2.5 Meta 分析結果

2.5.1 探診深度 有8 篇文獻［8-15］對PD 值的變化進行了統(tǒng)計。Meta 分析結果顯示，治療后3 個月WMD＝-0.32，95%CI（-0.45，-0.2），P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義；治療后6 個月WMD＝-0.15，95%CI（-0.40，0.10），P＝0.23，差異無統(tǒng)計學意義，即在短期內（3 個月），與單純SRP 組相比，aPDT 聯合SRP 對T2DM 患者牙周治療后的PD 改善更顯著，但6 個月后兩組差異無統(tǒng)計學意義（圖3、圖4）。

2.5.2 臨床附著水平 8 篇文獻［8-15］對CAL 值的變化進行了統(tǒng)計。Meta 分析結果顯示，治療后3 個月WMD＝0.03，95%CI（-0.19，0.25），P＝0.80；治療后6 個月WMD＝-0.00，95%CI（-0.44，0.43），P＝0.99，差異均無統(tǒng)計學意義。即在隨訪期間內，與單純SRP 相比，aPDT 聯合SRP 對T2DM 患者牙周治療后的CAL 改善差異無統(tǒng)計學意義（圖5、圖6）。

Figure 3 Meta-analysis changes in probing depth values of patients with diabetes after 3 months of treatment assisted by antibacterial photodynamic therapy圖3 抗菌光動力療法輔助糖尿病患者治療后3 個月探診深度變化的Meta 分析

Figure 4 Meta-analysis changes in probing depth values of patients with diabetes after 6 months of treatment assisted by antibacterial photodynamic therapy圖4 抗菌光動力療法輔助糖尿病患者治療后6 個月探診深度變化的Meta 分析

Figure 5 Meta-analysis changes in the clinical attachment level values of patients with diabetes after 3 months of treatment assisted by antibacterial photodynamic therapy圖5 抗菌光動力療法輔助糖尿病患者治療后3 個月臨床附著水平變化的Meta 分析

Figure 6 Meta-analysis changes in the clinical attachment level values of patients with diabetes after 6 months of treatment assisted by antibacterial photodynamic therapy圖6 抗菌光動力療法輔助糖尿病患者治療后6 個月臨床附著水平變化的Meta 分析

Figure 7 Meta-analysis changes in the bleeding on probing values of patients with diabetes after 3 months of treatment assisted by antibacterial photodynamic therapy圖7 抗菌光動力療法輔助糖尿病患者治療后3 個月探診出血變化的Meta 分析

Figure 8 Meta-analysis changes in the bleeding on probing values of patients with diabetes after 6 months of treatment assisted by antibacterial photodynamic therapy圖8 抗菌光動力療法輔助糖尿病患者治療后6 個月探診出血變化的Meta 分析

Figure 9 Meta-analysis changes in the glycosylated hemoglobin values of patients with diabetes after treatment assisted by antibacterial photodynamic therapy圖9 抗菌光動力療法輔助糖尿病患者治療后糖化血紅蛋白變化的Meta 分析

2.5.3 探診出血 5 篇文獻［8-11，15］對BOP 值的變化進行了統(tǒng)計。Meta 分析結果顯示，治療后3 個月WMD＝-0.06，95%CI（-0.11，0.00），P＞0.05；治療后6 個月WMD＝-0.05，95%CI（-0.17，0.07），P＝0.38，差異無統(tǒng)計學意義。即在隨訪期間內，與單純SRP 相比，aPDT 聯合SRP 對T2DM 患者牙周治療后的BOP 改變差異無統(tǒng)計學意義（圖7、圖8）。

2.5.4 糖化血紅蛋白 5 篇文獻［9，11，13-15］對HbA1c的變化進行了統(tǒng)計。Meta 分析結果顯示，治療后3個月WMD＝0.13，95%CI（-0.52，0.78），P＝0.70；治療后6 個月WMD＝0.45，95%CI（-1.22，2.11），P＝0.60，差異無統(tǒng)計學意義。在3～6 個月的隨訪期間內，aPDT 聯合SRP 與單純SRP 治療對T2DM 合并牙周炎患者的HbA1c改善差異無統(tǒng)計學意義（圖9）。

2.6 發(fā)表偏倚

發(fā)表偏倚以治療后3 個月的PD 作為分析指標，以MD為橫坐標，MD的標準誤（standard error，SE）為縱坐標，對納入文獻做漏斗圖分析。結果顯示漏斗圖呈不對稱分布（圖10），這表明可能存在發(fā)表偏倚，原因可能為納入文獻數量有限所致。

Figure 10 Publish offset funnel plots圖10 發(fā)表偏移漏斗圖

3 討 論

3.1 研究結果的分析

本系統(tǒng)評價所納入的研究均為臨床隨機對照試驗，在3～6 個月的隨訪期間內，除了1 項研究［11］中SRP 組的HbA1c 在治療前后變化無統(tǒng)計學差異，其余的研究在組內比較時，兩種方法治療后的PD、CAL、BOP、HbA1c 均隨著時間的推移都有著顯著的改善。說明無論哪種方法，都能改善牙周臨床指標及控制血糖。

組間比較時，對觀察指標PD、CAL、BOP、HbA1c 進行定量分析。Meta 分析結果表明，在短期內（3 個月），aPDT 聯合SRP 較單純SRP 治療對T2DM 患者的PD 改善更加顯著，遠期（6 個月）兩組差異無統(tǒng)計學意義。在3～6 個月隨訪期間，兩組的CAL、BOP 以及HbA1c 差異均無統(tǒng)計學差異。對于納入研究的其余指標，1 項研究表明，與單純SRP 組相比，aPDT 組在治療后3 個月的出血指數（bleeding index，BI）、牙周指數（periodontal index，PI）、基質金屬蛋白酶-8（matrix metalloproteinase-8，MMP-8）和白細胞介素1-β（interleukin1-β，IL1-β）改善差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）［13］。Ramos 等［15］研究也發(fā)現，aPDT 組可顯著改善IL1-β 水平。Elsadek 等［8］研究發(fā)現aPDT 組對細菌的減少量更顯著（P＜0.05）；Mirza 等［9］研究在3 個月時觀察到aPDT 組齦溝液中晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）的水平有輕微降低。其余納入的多數研究未能在兩組的其他結局指標上發(fā)現顯著差異。

值得注意的是，本研究納入的文獻在牙周炎的嚴重程度上是有差異的。1 項研究選擇的III 期C 級牙周炎［8］，5 項選擇中重度牙周炎［11-15］，Mirza等［9］選擇輕中度的牙周炎，1 項未明確牙周炎程度［10］，且多未進行分層記錄或分析不同級別牙周炎治療后各臨床指標的變化。只有2 項研究記錄了不同深度牙周袋位點比例的變化［8，13］，結果均顯示較深PD 在治療后的比例變化更顯著。有研究認為，aPDT 對改善深牙周袋效果更顯著，對于淺牙周袋影響不大［16］。因為光敏劑具有在牙周軟組織內的穿透力和集聚力，能夠到達牙周袋底，有效地清除較深牙周袋底的微生物［17］。而單純的SRP 對于越深的牙周袋，治療效果越差［18］。因此，本結果也提示，未來關于評價糖尿病患者牙周治療效果的臨床研究，其設計應充分考慮不同牙周袋深度的影響，納入時應針對不同的PD 深度進行分組。

此外，本Meta 分析結果還顯示，aPDT 組和SRP組在3～6 個月的隨訪期間內，HbA1c 水平均未發(fā)現顯著的差異。而Elsadek 等［8］結果顯示aPDT 組HbA1c 顯著降低，對此可能有兩種解釋：基線時血清HbA1c 水平的差異和糖尿病病程長短不同。眾所周知，與血糖控制良好的糖尿病患者相比，血糖控制不佳的糖尿病患者（定義為HbA1c ＞7%），其牙周治療效果更差［19］。Quintero 等［20］研究表明，牙周治療對HbA1c 水平＞9%的患者的HbA1c 降低產生更大的影響（0.31%～0.88%）。Al-Askar 等［21］選擇具有醫(yī)學診斷的糖尿病前期患者（HbA1c 水平為5.7%～6.4%），6 個月隨訪期間內，兩組的HbA1c水平差異無統(tǒng)計學意義。本研究有2 項［8，13］未明確納入HbA1c 的水平，其余納入的研究的HbA1c 水平也不一致，這必然影響HbA1c 結果的可靠性。

另外，由于隨訪時間較短，且牙周治療本身就是有創(chuàng)治療，治療后存在一過性的機體炎癥水平增加［22］。因此，需要更長隨訪時間來觀察其治療結果對HbA1c 的影響［23］。而本系統(tǒng)評價納入的研究中，僅有2 項研究評估了治療后6 個月HbA1c 的變化［9，11］，并不足以支持得到非常明確的結論。另外，患者的血糖控制可能還受到多種因素的影響，例如生活方式、飲食、堅持治療等，由于技術困難，這些因素在研究中很難得到控制［24］。因此，由于本研究許多異質性因素，應格外謹慎地解釋本研究的結果。

HbA1c 是非常重要的代謝指標，隨著HbA1c 水平的升高，全身疾病包括牙周疾病風險會成比例增加［25］。研究表明，HbA1c 水平每降低1%，糖尿病相關的微血管并發(fā)癥就減少35%，HbA1c 水平降低1%可使與糖尿病相關的任何死亡風險降低21%［26］。但是，本系統(tǒng)評價納入的研究中，仍有部分研究的結局指標未包含HbA1c，提示未來的相關研究設計中應包含HbA1c 這一評價指標。

3.2 異質性原因的分析

根據異質性檢驗，治療后6 個月的BOP 異質性檢驗I2為44%，存在輕度異質性，治療后HbA1c 的異質性檢驗I2為57%，存在中度異質性，其異質性的原因除了在上述討論的牙周炎的嚴重程度和HbA1c 水平的不一致上，還可能來自于：①是否排除吸煙患者不一致，因吸煙是影響牙周治療效果的危險因素［27］；有2 項研究未將吸煙患者排除，也將對結果產生影響［13，15］；②光敏劑和激光的種類、使用參數、照射的時間、次數等對治療結果的影響［28］，為本研究異質性來源；③消毒措施及相關藥物的作用［29］，也是本研究異質性的來源。因此，必須考慮這些方面所產生的異質性，以便將來進行研究并充分解釋結果。

3.3 本研究的局限性

本研究的局限性主要存在于以下幾個方面：①納入的RCT 數量較少，可能造成檢驗效能不足；②納入研究的隨訪時間存在差異且較短，無法明確aPDT 輔助牙周治療對T2DM 的遠期療效；③僅檢索了已發(fā)表的中、英文文獻，存在以其他語種發(fā)表的文獻或灰色文獻未被納入的可能；④可能存在發(fā)表偏倚及其他偏倚的可能性。

4 小 結

有限的證據表明，無論是單純SRP，還是aPDT輔助SRP，都能改善伴T2DM 的牙周炎患者的牙周狀況和血糖控制情況。然而，和單純SRP 相比，輔助使用aPDT 是否能獲得更好的臨床效果，尚需設計更加嚴謹的大樣本、多中心臨床隨機對照試驗加以驗證。未來的臨床研究設計應充分考慮到牙周炎本身嚴重程度（如PD 的差異）、血糖控制情況（如HbA1c 基線）和其他干擾因素（如吸煙）對實驗結果的影響。

【Author contributions】Xu TF wrote the article. Chen B and Sun WB revised the article. Ao HZ analyzed the data. Wu WL designed the study.All authors read and approved the final manuscript as submitted.