術(shù)后輔助化療對(duì)浸潤(rùn)性乳癌病人血脂水平的影響

公蒙蒙,王海波

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心,山東 青島 266003;2 蒙陰縣人民醫(yī)院乳腺外科)

乳癌在我國(guó)發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),并且越來(lái)越年輕化[1]。相關(guān)研究表明,三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL)等是心腦血管疾病的重要影響因素之一[2]。另外有研究表明,血脂升高可顯著增加乳癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)血脂異常也是乳癌預(yù)后較差的一項(xiàng)指標(biāo)[3]。本文對(duì)乳癌術(shù)后以蒽環(huán)類藥物為主輔助化療病人的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,探討化療對(duì)乳癌病人血脂水平的影響,以及引起血脂水平變化的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月—2019年12月就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心病人臨床資料,選取232例術(shù)后以蒽環(huán)類藥物為主的輔助化療乳癌病人,均為女性,年齡25～70歲,平均(50.2±12.6)歲,所有病例均行手術(shù)治療且病理確診為浸潤(rùn)性乳癌。化療方案均使用表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案或者4周期表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫4周期紫衫類化療藥物,選取前4個(gè)化療周期病人為研究對(duì)象,每周期化療持續(xù)2～5 d,3周為一化療療程。所有病人均使用中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)乳癌診治指南推薦化療方案、劑量。排除標(biāo)準(zhǔn):①男性;②口服降血脂藥物者;③合并其他部位惡性腫瘤者;④嚴(yán)重心、肝、腎功能異常者;⑤既往行放化療及內(nèi)分泌治療者;⑥相關(guān)資料缺失者。另外選取青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心同期收治、雌激素受體及孕激素受體(HR)陽(yáng)性、術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療病人198例作為對(duì)照組。

1.2 研究方法

收集輔助化療病人化療前1 d及第4周期化療結(jié)束后14 d,對(duì)照組內(nèi)分泌治療前1 d及治療5年后TG、TC、HDL、LDL 檢測(cè)值,以及輔助化療病人體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布計(jì)量資料用表示,數(shù)據(jù)間比較應(yīng)用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布計(jì)量資料采用M(P25,P75)描述,數(shù)據(jù)間比較采用獨(dú)立樣本Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。臨床相關(guān)因素對(duì)相關(guān)指標(biāo)變化的影響使用χ2檢驗(yàn);以TG、TC、HDL、LDL 的濃度變化作為因變量,將χ2檢驗(yàn)結(jié)果中有差異的影響因素納入多因素Logistic回歸模型,分析影響病人TG、TC、HDL 水平變化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)回歸分析結(jié)果并結(jié)合專業(yè)知識(shí),納入自變量構(gòu)建TC、LDL、TG 升高的Logistic預(yù)測(cè)模型并應(yīng)用R 軟件繪制諾模圖。以P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后輔助化療對(duì)浸潤(rùn)性乳癌血脂水平影響

浸潤(rùn)性乳癌病人術(shù)后輔助化療后TG、TC、LDL值均較化療前升高(t=-10.34～-8.02,P＜0.01),HDL值較化療前下降(t=5.31,P＜0.01);化療前后BMI值比較,差異無(wú)顯著性(t=-1.89,P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 浸潤(rùn)性乳癌化療前后血脂水平及BMI比較(n=232,c/mmol·L-1,)

表1 浸潤(rùn)性乳癌化療前后血脂水平及BMI比較(n=232,c/mmol·L-1,)

注:*BMI單位為kg/m2。

2.2 單因素分析浸潤(rùn)性乳癌病人術(shù)后血脂水平的影響因素

單因素分析顯示,年齡及是否絕經(jīng)影響病人化療前后TG 水平(χ2=12.170、8.561,P＜0.01),組織學(xué)分級(jí)和腫瘤長(zhǎng)徑的大小也在一定程度上影響浸潤(rùn)性乳癌病人化療前后TC水平(χ2=7.452、7.276,P＜0.01);病人年齡、是否絕經(jīng)及分子分型是化療后HDL降低的影響因素(χ2=8.244～8.937,P＜0.01),年齡是化療后LDL 升高的影響因素(χ2=4.110,P＜0.05),而腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移與血脂及BMI的變化無(wú)關(guān)(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 浸潤(rùn)性乳癌輔助化療后血脂水平及BMI變化的單因素分析(例(χ/%))

2.3 多因素分析浸潤(rùn)性乳癌病人術(shù)后血脂水平的影響因素

將單因素分析顯示的影響病人血脂水平變化的危險(xiǎn)因素納入Logistic回歸模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,浸潤(rùn)性乳癌年齡≤50歲病人化療后TG 升高更明顯(OR=2.238,P=0.045),組織學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí)(OR=2.082,P=0.037)、腫瘤長(zhǎng)徑＞2 cm(OR=1.813,P=0.046)病人化療后TC升高更明顯,非三陰性乳癌病人化療后HDL 降低更明顯(OR=3.142,P=0.003)。見(jiàn)表3～5。

表3 影響輔助化療后TG 升高因素Logistic回歸分析

表4 影響輔助化療后TC升高因素Logistic回歸分析

表5 影響輔助化療后HDL降低因素Logistic回歸分析

2.4 諾模圖及ROC曲線分析

2.4.1TC 升高 通過(guò)建立TC 升高的諾模圖分析顯示,每種指標(biāo)所起的作用大小不同,最大得分為100分,年齡(Age)≤50歲評(píng)分為47 分,組織學(xué)分級(jí)(Histological grading)Ⅲ級(jí)評(píng)分為100 分,腋窩淋巴結(jié)(ALN metastasis)陰性評(píng)分為50分,腫瘤長(zhǎng)徑(Tumor diameter)＞2 cm 評(píng)分為90分;組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)以及腫瘤長(zhǎng)徑＞2 cm 在TC 升高中占比較大,且當(dāng)總分達(dá)到180分時(shí),TC 升高的概率達(dá)到80%以上(圖1A)。ROC曲線分析顯示,TC的曲線下面積(AUC)=0.747,95%CI為0.698～0.796,該模型的最佳截?cái)帱c(diǎn)為0.660,此時(shí)靈敏度為65.8%,特異度為79.7%,準(zhǔn)確度為70.3%。見(jiàn)圖1D和表6。

2.4.2LDL升高 通過(guò)建立LDL 升高的諾模圖分析顯示,每種指標(biāo)所起的作用大小不同,最大得分為100分,年齡≤50歲評(píng)分為65分,組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)評(píng)分為90分,腋窩淋巴結(jié)陰性評(píng)分100分,腫瘤長(zhǎng)徑＞2 cm 評(píng)分55分;組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)以及腋窩淋巴結(jié)陰性在LDL 升高中占比較大,且當(dāng)總分達(dá)到275分時(shí),LDL升高的概率達(dá)到90%以上(圖1B)。ROC曲線顯示,LDL 的AUC=0.868,95%CI為0.816～0.920,診斷價(jià)值較好,該模型的最佳截?cái)帱c(diǎn)為0.764,此時(shí)靈敏度為87.5%,特異度為79.7%,準(zhǔn)確度為85.3%。見(jiàn)圖1E和表6。

2.4.3TG 升高 諾模圖分析顯示,每種指標(biāo)所起的作用大小不同,最大得分為100分,年齡≤50歲評(píng)分為100分,未絕經(jīng)評(píng)分20分,腋窩淋巴結(jié)陰性評(píng)分50 分,腫瘤長(zhǎng)徑＞2 cm 評(píng) 分60 分(圖1C)。ROC 曲 線 顯 示,TG 的AUC=0.661,95%CI為0.582～0.740,診斷價(jià)值為一般,該模型的最佳截?cái)帱c(diǎn)為0.570,此時(shí)靈敏度為73.7%,特異度為62.5%,準(zhǔn)確度為69.8%。見(jiàn)圖1F和表6。

圖1 TC、LDL和TG升高的諾模圖和ROC曲線

表6 ROC曲線分析AUC及95%CI

2.5 輔助化療和內(nèi)分泌治療對(duì)血脂水平影響比較

獨(dú)立樣本Mann-WhitneyU檢驗(yàn)顯示,浸潤(rùn)性乳癌病人經(jīng)過(guò)以蒽環(huán)類化療藥物為主的輔助化療后TC的升高幅度較內(nèi)分泌治療5 年后升高幅度大(Z=-2.43,P＜0.05),浸潤(rùn)性乳癌病人化療后TG、HDL、LDL異常幅度和內(nèi)分泌治療5年后差異無(wú)顯著性(Z=-1.73～0.55,P＞0.05)。見(jiàn)表7。

表7 浸潤(rùn)性乳癌病人術(shù)后輔助化療及內(nèi)分泌治療前后血脂水平變化幅度比較(c/mmol·L-1,M(P 25,P 75))

3 討 論

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),化療可在一定程度上影響乳房惡性腫瘤病人的血脂水平,但藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)乳癌病人的其他生理指標(biāo)有一定的影響[4]。也有學(xué)者研究指出內(nèi)分泌治療可引起血脂的顯著異常,但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)化療和內(nèi)分泌治療對(duì)血脂影響幅度的報(bào)道。本文創(chuàng)新性地對(duì)化療和內(nèi)分泌治療對(duì)血脂的影響幅度進(jìn)行了比較,并且創(chuàng)新性地建立了預(yù)測(cè)TG、TC、LDL 升高風(fēng)險(xiǎn)的諾模圖以及ROC曲線。本文研究結(jié)果顯示,以蒽環(huán)類化療藥物為主的術(shù)后輔助化療可引起浸潤(rùn)性乳癌病人的血脂水平異常,與年齡、是否絕經(jīng)、腫瘤長(zhǎng)徑以及組織學(xué)分級(jí)、分子分型等因素相關(guān)。TC 和LDL 升高以及HDL降低容易導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈形成粥樣硬化性斑塊,大大提高了心腦血管等相關(guān)疾病發(fā)生率[5]。本研究顯示,浸潤(rùn)性乳癌病人經(jīng)過(guò)以蒽環(huán)類為主的方案化療后TC、TG、LDL水平較化療前明顯升高,HDL明顯降低,而BMI變化不顯著,考慮其原因可能為:癌細(xì)胞因子介導(dǎo)引起相應(yīng)的急性期反應(yīng),在一定程度上影響血脂水平。TC 是細(xì)胞膜不可缺少的一部分,細(xì)胞的增殖需要膽固醇的參與,化療后血液中癌細(xì)胞的數(shù)量降低,細(xì)胞增殖減少,膽固醇的需求也會(huì)降低[6]。蒽環(huán)類藥物化療導(dǎo)致HDL 水平下降,其機(jī)制可能是下調(diào)了肝臟細(xì)胞的X 受體中一種名為α的轉(zhuǎn)錄因子[7]。LI等[8]對(duì)394例乳癌病人化療前后血脂指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn),化療后TG、LDL、載脂蛋白B水平均明顯高于化療前,而HDL 水平低于化療前,與本研究結(jié)果基本一致。

本文對(duì)232例浸潤(rùn)性乳癌病人以蒽環(huán)類化療藥物為主的化療前后血脂水平與年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)、分子分型、腫瘤長(zhǎng)徑等關(guān)系進(jìn)行相關(guān)分析,結(jié)果顯示,年齡與是否絕經(jīng)是影響病人血脂變化的危險(xiǎn)因素。我國(guó)女性乳癌高發(fā)年齡在45～55歲[1],此年齡段絕大多數(shù)病人處于圍絕經(jīng)期狀態(tài)。術(shù)后輔助化療導(dǎo)致卵巢損害,其產(chǎn)生的雌激素及孕激素水平也會(huì)相應(yīng)減少,這在一定程度上影響了TG、TC、HDL、LDL 水平,這與張?chǎng)┚甑萚9]的研究結(jié)果基本一致。另外,Logistic回歸分析以及諾模圖分析顯示,浸潤(rùn)性乳癌術(shù)后輔助化療病人組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)、腫瘤長(zhǎng)徑＞2 cm 導(dǎo)致病人化療后TC水平升高明顯,具體機(jī)制不明確。分析其可能機(jī)制:組織學(xué)分級(jí)高、腫瘤長(zhǎng)徑大的病人血液中存留的癌細(xì)胞數(shù)量多、負(fù)荷重,而化療導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷減低,癌細(xì)胞的數(shù)量下降,膽固醇的需求也進(jìn)一步降低,從而引起TC升高。本文結(jié)果顯示,浸潤(rùn)性乳癌化療病人病理分子分型為非三陰性是HDL 降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)外有研究表明,HDL和TG 水平與三陰性乳癌有相關(guān)性,TG 或HDL有可能參與三陰性乳癌的某種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),具體機(jī)制尚不明確[10]。本研究結(jié)果與其不一致,可能與選取的研究對(duì)象年齡、體質(zhì)等不同有關(guān),今后需要更大樣本量的研究,進(jìn)一步探討分子分型與HDL 水平的關(guān)系及其可能的機(jī)制。另外,有學(xué)者認(rèn)為病人血脂出現(xiàn)異常,可能是化療藥物的累積毒性在一定程度上損傷了肝臟,影響了肝臟對(duì)脂肪代謝的調(diào)控。

有研究表明,HR 陽(yáng)性乳癌病人經(jīng)過(guò)5年輔助內(nèi)分泌治療特別是芳香化酶抑制劑治療后,病人血脂出現(xiàn)明顯變化,但關(guān)于化療和內(nèi)分泌治療對(duì)血脂的影響幅度目前未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究納入198例術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的乳癌病人作為對(duì)照組,結(jié)果顯示化療后病人TC升高幅度較內(nèi)分泌治療后升高幅度大,化療后TG、HDL、LDL 異常幅度和內(nèi)分泌治療5年后血脂異常幅度基本一致。臨床醫(yī)師通常更關(guān)注內(nèi)分泌治療對(duì)于血脂水平的影響,往往忽略了化療對(duì)血脂水平的影響。本研究證實(shí)了化療也可引起血脂紊亂,其變化幅度不亞于內(nèi)分泌治療引起的血脂異常變化幅度。

綜上所述,乳癌病人術(shù)后化療要關(guān)注血脂相關(guān)指標(biāo)的變化,特別是建立諾模圖預(yù)測(cè)模型,有針對(duì)性地管理血脂,及早對(duì)乳癌術(shù)后輔助化療病人的血脂進(jìn)行干預(yù),降低乳癌病人因心腦血管疾病死亡以及復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。