基于數(shù)據(jù)挖掘及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討肝郁脾虛型功能性消化不良用藥規(guī)律及機(jī)制研究

張新雨 ，范夢月，孫 蓉,

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355

2.山東大學(xué)第二醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250033

3.山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院，山東 濟(jì)南 250012

4.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617

功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）是指胃和十二指腸功能紊亂引起的餐后飽脹感、早飽、中上腹疼痛和中上腹灼燒感等癥狀，而無器質(zhì)性病變的一組臨床綜合征，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，發(fā)病率高，而且患者反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，并消耗了大量的醫(yī)療資源，已成為現(xiàn)今國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)之一[1-3]。FD根據(jù)其臨床癥狀，在中醫(yī)學(xué)上將其歸為“胃脘痛”“痞滿”等范疇[4]。中醫(yī)藥作為FD的藥物治療途徑之一，對其臨床癥狀及體征有明顯改善，而且對于其防治具有縮短病程、降低復(fù)發(fā)率、毒副作用小、適合長期服用的特點(diǎn)[5]。但是治療FD的各類成方、自擬方存在用藥多樣化以及個性化問題，難以掌握各藥物之間的配伍關(guān)系，給中醫(yī)藥的用藥經(jīng)驗(yàn)傳承帶來困難。雖然前期已有研究人員對中醫(yī)藥治療FD用藥規(guī)律進(jìn)行分析，但并未對其分析出的核心藥物進(jìn)行潛在機(jī)制研究且搜集的處方年份不全[6-7]。近年來關(guān)于中醫(yī)藥治療FD的報(bào)道逐年增多，各醫(yī)家對FD的辨證分型以肝郁脾虛、肝胃不和最為常見，且肝郁脾虛為FD的主要病機(jī)[8-9]。因此，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方式，選擇FD的重要證型肝郁脾虛為研究對象，分析總結(jié)中醫(yī)藥在治療肝郁脾虛型FD的用藥特點(diǎn)及核心藥物的潛在作用機(jī)制，以期更好地為肝郁脾虛型FD的臨床用藥以及新藥研發(fā)提供依據(jù)，并從組方用藥規(guī)律和功效網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建聯(lián)合角度闡釋“理-法-方-藥”一致性的科學(xué)性。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以“功能性消化不良”“肝郁脾虛”為檢索詞，在中國知網(wǎng)（CNKI）、維普、萬方數(shù)據(jù)庫檢索相關(guān)文獻(xiàn)，檢索自建庫至2020年11月30日的文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)為臨床試驗(yàn)研究；②文獻(xiàn)需為中藥復(fù)方治療肝郁脾虛型FD；③文獻(xiàn)中處方完整，中藥組成及用藥劑量明確；④用藥方式為口服。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①動物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；②處方不完整，用藥劑量不明確的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)處理

將收集到中藥的名稱、功效以及性味歸經(jīng)參考《中國藥典》2020年版以及“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。如川楝、川楝子統(tǒng)一為川楝子，云苓、茯苓統(tǒng)一為茯苓，延胡索、元胡統(tǒng)一為延胡索，生半夏、清半夏、姜半夏統(tǒng)一為半夏。

1.5 肝郁脾虛型FD用藥規(guī)律分析

將規(guī)范處理好的中藥復(fù)方輸入Excel中，使用IBM SPSS Statistics 25、IBM SPSS Modeler 18以及Gephi進(jìn)行性味歸經(jīng)、藥物使用頻次、用量、聚類、關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)等分析和可視化處理。

1.6 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制研究

結(jié)合“1.5.1”項(xiàng)下頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則以及聚類分析結(jié)果得到核心藥物，在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫及分析平臺（TCMSP，http://tcmspw.com/tcmsp.php）[10]收集核心藥物化學(xué)成分，并基于口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%和類藥性（drug likeness，DL）≥0.18進(jìn)行篩選，同時(shí)結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道對篩選后的成分進(jìn)行補(bǔ)充，最終確定其活性成分，通過TCMSP數(shù)據(jù)庫查詢活性成分相對應(yīng)的靶標(biāo)蛋白，并利用Uniprot數(shù)據(jù)庫（http://www.unitprot.org/）查詢靶標(biāo)蛋白對應(yīng)的基因名稱，剔除非人類的靶點(diǎn)蛋白，最終確定高頻藥對的活性成分及其對應(yīng)靶點(diǎn)[10]。同時(shí)在 GeneCards（https://www.genecards.org/）、OMIM（https://www.omim.org/）、PubMed（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）、TTD（http://db.idrblab.net/ttd/）數(shù)據(jù)庫中輸入關(guān)鍵詞“functional dyspepsia”，收集疾病的相關(guān)靶標(biāo)，在DrugBank（https://www.drugbank.ca/）中檢索治療FD的一線藥物，獲取對應(yīng)靶標(biāo)，將所得靶標(biāo)取并集，去除重復(fù)項(xiàng)得到FD的相關(guān)靶標(biāo)信息。在藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索疏肝健脾的中藥方劑以及中成藥，結(jié)合TCMSP以及文獻(xiàn)報(bào)道，收集其對應(yīng)中藥的化學(xué)成分及其對應(yīng)靶點(diǎn)，并根據(jù)肝郁脾虛的臨床主要表型“胸脅作痛、情志抑郁、腹脹、便溏”為檢索詞在HPO數(shù)據(jù)庫（https://hpo.jax.org/app/）檢索相關(guān)靶點(diǎn)，兩者合并得到肝郁脾虛證相關(guān)靶點(diǎn)。將肝郁脾虛證和FD靶標(biāo)進(jìn)行映射，得到肝郁脾虛型FD的靶點(diǎn)[11]。將高頻藥對的靶點(diǎn)與肝郁脾虛型FD的靶點(diǎn)進(jìn)行匹配，得到高頻中藥治療肝郁脾虛型FD的關(guān)鍵靶點(diǎn)。利用Cytoscape構(gòu)建“疾病-藥物-成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)，采用STRING平臺（https://string-db.org/）、DAVID數(shù)據(jù)庫（https://david.ncifcrf.gov/）對關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行蛋白相互作用（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)分析及京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入情況

以“肝郁脾虛”“功能性消化不良”為檢索詞，在中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫經(jīng)過合并去重后，共得到文獻(xiàn)606篇，根據(jù)本研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，得到文獻(xiàn)207篇。

2.2 性味歸經(jīng)分析

207個處方中共有119味中藥，依據(jù)《中國藥典》2020年版和《中藥學(xué)》的分類標(biāo)準(zhǔn)，對納入中藥的藥性藥味以及歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示藥性以溫（34.29%）、平（31.34%），微寒（22.80%）為主；藥味以苦（49.71%）、辛（47.14%）、甘（43.41%）為主；歸經(jīng)以脾（72.68%）、胃（48.30%）、肺（37.85%）、肝（30.85%）為主。

2.3 藥物使用頻次分析

使用頻次≥15的藥物共有30味，見表1。其中出現(xiàn)頻次較高的中藥分別為柴胡、白術(shù)、甘草、茯苓、白芍、黨參、陳皮、半夏、枳殼和木香。

表1 治療肝郁脾虛型FD高頻藥物使用情況 (頻次≥15)Table 1 High-frequency drugs for treating FD with liver depression and spleen deficiency (frequency ≥ 15)

2.4 用量分析

對使用頻次排名前5的中藥（柴胡、白術(shù)、甘草、茯苓、白芍）進(jìn)行用量統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果見圖1。由圖1可知，柴胡的最大劑量為25 g，最小劑量為5 g，10 g為柴胡的臨床常用劑量；甘草使用頻次最高的劑量為6 g；白術(shù)和茯苓的最大劑量均為30 g，使用頻次最高的均為15 g；白芍的最大劑量為40 g，使用頻次最高的劑量為15 g，10 g次之[12]。

圖1 藥物用量分析 (頻次排名前5)Fig.1 Analysis of drug dosage (top 5 in frequency)

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

將數(shù)據(jù)整理成0和1的格式，即用了這味藥物標(biāo)記為1，沒用這味藥物標(biāo)記為0。通過源節(jié)點(diǎn)，導(dǎo)入IBM SPSS Modeler 18軟件中，將數(shù)據(jù)類型選擇為標(biāo)記，角色為二者，與圖選項(xiàng)板下的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)相連接，選擇所有藥物，按照連接強(qiáng)度為低、中、高進(jìn)行繪圖，制作出網(wǎng)絡(luò)圖，見圖2，其中連線的粗細(xì)代表關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大小，由圖可見，柴胡、甘草、白術(shù)、茯苓、白芍具有較強(qiáng)相關(guān)性，在治療肝郁脾虛型FD的中藥處方中經(jīng)常共同出現(xiàn)。

圖2 治療肝郁脾虛型FD的中藥處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則Fig.2 Association rules of traditional Chinese medicine prescription for treatment of FD with liver stagnation and spleen deficiency

在模型選項(xiàng)板下，將Apriori節(jié)點(diǎn)與類型節(jié)點(diǎn)相連接，按照預(yù)定義角色，設(shè)置最低支持度10%，最小置信度80%，最大前項(xiàng)為5，對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。根據(jù)Apriori算法，一共產(chǎn)生2374條規(guī)則，關(guān)聯(lián)規(guī)則見表2～4。

表2 常用2種藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 2 Association rules of commonly used two drug combination

表3 常用3種藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 3 Association rules of commonly used three drug combination

表4 常用4種藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則Table 4 Association rules of commonly used four drug combination

2.6 聚類分析

對使用頻次≥15的藥物進(jìn)行聚類分析。將數(shù)據(jù)導(dǎo)入IBM SPSS Statistics 25.0中，選擇分析菜單，分類項(xiàng)下的系統(tǒng)聚類，由于預(yù)先不知道分類情況，聚類成員設(shè)置為5～10類進(jìn)行探索性分析，連接方式為組間連接，方法為皮爾遜相關(guān)系數(shù)，生成聚類分析樹狀圖，見圖3。從圖3可以看出，聚為5類時(shí)，結(jié)果為類1（柴胡、甘草、白術(shù)、茯苓、白芍、陳皮、半夏、枳殼、麥芽、丹參、黃連）；類2（黨參、木香、香附、厚樸、雞內(nèi)金、枳實(shí)、砂仁、神曲、萊菔子）；類3（郁金、佛手、山楂、延胡索）；類4（當(dāng)歸、生姜）；類5（黃芪、黃芩、大棗、干姜）。

圖3 藥物聚類分析樹狀圖Fig.3 Dendrogram of drug cluster analysis

2.7 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

首先將所有的藥物整理成共現(xiàn)矩陣格式，導(dǎo)入Gephi0.9.2軟件中。設(shè)置布局為 Fruchterman Reingold，區(qū)為10 000，重力為10，速度為1，點(diǎn)擊運(yùn)行。在過濾窗口中，設(shè)置根據(jù)度值的大小決定節(jié)點(diǎn)的大小，模塊化的類型設(shè)置為不同的節(jié)點(diǎn)顏色，邊的厚度為1，點(diǎn)擊刷新即可得到復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。在數(shù)據(jù)表窗口中，可以看到復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的各個參數(shù)情況。提供軟件計(jì)算出節(jié)點(diǎn)個數(shù)、邊的個數(shù)、平均度、平均加權(quán)度、網(wǎng)絡(luò)直徑、網(wǎng)絡(luò)密度、平均聚類系數(shù)、平均路徑長度等指標(biāo)。經(jīng)過計(jì)算，節(jié)點(diǎn)數(shù)為111，邊為1807，平均度為32.559，平均加權(quán)度為472.613，網(wǎng)絡(luò)直徑為2，網(wǎng)絡(luò)密度0.296?？傮w網(wǎng)絡(luò)圖見圖4。

圖4 總體復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖Fig.4 Overall complex network diagram

利用K-core分析方法發(fā)現(xiàn)藥物核心組合。由圖5可見，K-core為25以上，白術(shù)在網(wǎng)絡(luò)中心，是非常重要的藥物，外圍形成了3個環(huán)，內(nèi)環(huán)為核心藥物，包括柴胡、甘草、半夏、麥芽、茯苓和枳殼。

圖5 K-core≥25的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)Fig.5 Complex network with K-core ≥ 25

2.8 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制研究

根據(jù)頻數(shù)、關(guān)聯(lián)規(guī)則以及聚類分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)綜合分析的結(jié)果，對核心中藥柴胡、甘草、白術(shù)、茯苓的成分和靶點(diǎn)進(jìn)行篩選，得到靶點(diǎn)共359個。在GeneCards、PubMed、TTD、DrugBank、OMIM數(shù)據(jù)庫中檢索FD的靶點(diǎn)，刪除重復(fù)項(xiàng)，得到FD相關(guān)靶點(diǎn)2499個，HPO檢索結(jié)果綜合疏肝健脾方中藥的靶點(diǎn)得到肝郁脾虛證的相關(guān)靶點(diǎn)1373個，將FD靶點(diǎn)與肝郁脾虛證靶點(diǎn)取交集，得到肝郁脾虛型FD靶點(diǎn)517個，核心中藥靶點(diǎn)與其映射得到中藥治療肝郁脾虛型FD的關(guān)鍵靶點(diǎn)212個。將關(guān)鍵靶點(diǎn)導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫獲取PPI網(wǎng)絡(luò)，見圖6。其中得分前10的靶點(diǎn)為蛋白激酶Bα（protein kinase Bα，AKT1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase 3，MAPK3）、腫瘤抗原p53（tumor antigen p53，TP53）、血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3，CASP3）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、MYC原癌基因蛋白（MYC proto-oncogene，MYC）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、JUN原癌基因（Jun proto-oncogene，JUN），表明這些基因在核心中藥治療肝郁脾虛型FD中具有重要作用，見圖7。利用Cytoscape軟件構(gòu)建“疾病-藥物-成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)，見圖8，其中槲皮素、山柰酚、甘草次酸、異鼠李素、柚皮素為度（degree）值排名靠前的成分，在發(fā)揮治療肝郁脾虛型FD中有著重要作用。KEGG通路分析結(jié)果顯示，關(guān)鍵靶點(diǎn)顯著富集在癌癥相關(guān)通路、乙型肝炎、磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路、神經(jīng)活性配體-受體相互作用等通路上，見圖9。

圖7 核心藥物治療肝郁脾虛型FD關(guān)聯(lián)性排名前10的靶點(diǎn)Fig.7 Top 10 targets in correlation of core drugs for FD with liver depression and spleen deficiency

圖8 疾病-藥物-成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖Fig.8 Disease-drug-component-target network diagram

圖9 KEGG通路富集分析Fig.9 KEGG pathway enrichment analysis

3 討論

目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為FD與胃腸功能運(yùn)動障礙、內(nèi)臟高敏感性、幽門螺旋桿菌感染、胃酸分泌異常、精神心理等多種因素密切相關(guān)[13]。西醫(yī)對FD的治療主要包括促進(jìn)胃腸動力、根除幽門螺旋桿菌、抑酸、抗焦慮、抗抑郁等，然而化學(xué)藥在治療FD的同時(shí)伴有毒副作用，并且停藥以后患者容易出現(xiàn)病情反復(fù)現(xiàn)象。近年來，中醫(yī)藥在FD實(shí)驗(yàn)研究、臨床治療逐漸增加，顯示了中醫(yī)藥治療FD的優(yōu)勢[14]。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)聯(lián)用的方法，初步探討了數(shù)據(jù)挖掘分析得到的核心藥物對治療肝郁脾虛型FD的潛在活性成分和功效作用網(wǎng)絡(luò)。

將納入研究的207個處方進(jìn)行性味歸經(jīng)分析，結(jié)果表明中醫(yī)藥在治療肝郁脾虛型FD的中藥藥性以溫、平、微寒為主，藥味以苦、辛、甘為主，歸經(jīng)以脾經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)、肝經(jīng)為主，F(xiàn)D初起以寒凝為主，病情日久郁而化熱或寒熱互見[15]，辛溫能散寒除痞，苦寒清降泄熱開痞，辛開恢復(fù)脾的升清功能，甘溫可補(bǔ)脾氣以和中，苦降可恢復(fù)胃的降濁功能，性味的有機(jī)結(jié)合可奏扶正祛邪之功[16]，F(xiàn)D的病位涉及肝、胃、脾，歸經(jīng)結(jié)果可與之相對應(yīng)且表明在用藥時(shí)更加注重脾胃的治療，至于肺經(jīng)，在五行規(guī)律中，肺為脾之子，二者生理上相互為用[17]。藥物頻次分析顯示，其中疏肝理氣藥（柴胡、陳皮、枳殼）、健脾祛濕藥（白術(shù)、茯苓、白芍、甘草、黨參、木香）、降逆止嘔（半夏）使用頻次較高，且柴胡入肝經(jīng)，枳殼、白術(shù)入脾、胃經(jīng)，陳皮、茯苓、黨參入脾、肺經(jīng)，白芍入肝脾經(jīng)，甘草入肺、脾胃經(jīng)，木香入肝、脾、胃、肺經(jīng)，說明在治療肝郁脾虛型FD時(shí)，應(yīng)以疏肝理氣、健脾益氣、宣降肺氣為主。

關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示，柴胡-白芍，白芍-白術(shù)、柴胡，白芍-茯苓、白術(shù)、柴胡分別為同一個組里支持度最高的組合，有研究表明，白術(shù)揮發(fā)油可促進(jìn)胃腸運(yùn)動，顯著提高小腸推進(jìn)率，白術(shù)內(nèi)酯I可調(diào)節(jié)腸管功能，促進(jìn)腸管吸收，是健脾的重要成分[18]；柴胡可抑制胃酸分泌從而達(dá)到保護(hù)胃黏膜的作用，柴胡水提液可逆轉(zhuǎn)阿托品引起的胃腸蠕動抑制；白芍總苷可促使三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎大鼠腸道紊亂恢復(fù)[19]；同時(shí)茯苓多糖也具有調(diào)節(jié)胃腸道功能的作用[20-24]。

對頻次≥15的藥物進(jìn)行聚類分析，聚類一為疏肝健脾湯加減，具有疏肝解郁、養(yǎng)血健脾的功效[25]；聚類二為加味三香湯，可疏肝理氣、健脾益氣[26]；聚類三為郁金、佛手、山楂、延胡索，郁金行氣解郁，佛手疏肝理氣，山楂、延胡索具有理氣行氣作用；聚類四為當(dāng)歸、生姜，二者配伍可溫中補(bǔ)血，現(xiàn)可作為食療之良方；聚類五為黃芪、黃芩、大棗、干姜，黃芪配大棗補(bǔ)氣養(yǎng)血，干姜加黃芩可辛開苦降消痞。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析顯示，在治療肝郁脾虛型FD的中藥中，白術(shù)、甘草、柴胡、茯苓扮演者重要角色，同時(shí)在關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析當(dāng)中均有所體現(xiàn)，表明其可作為潛在的中藥配伍，為中藥復(fù)方治療肝郁脾虛型FD的核心藥物。

利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法得到核心中藥治療肝郁脾虛型FD的重要成分為槲皮素、山柰酚、甘草次酸、異鼠李素、柚皮素等，研究表明槲皮素具有調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌、抗炎以及神經(jīng)保護(hù)的作用[27]，山柰酚可促進(jìn)NO產(chǎn)生，保護(hù)胃黏膜，同時(shí)調(diào)控雌激素受體1（estrogen receptor 1，ESR1）發(fā)揮抗抑郁作用[28]，甘草次酸具有鎮(zhèn)靜安定作用[29]。IL-6能激活胃腸道黏膜下層神經(jīng)元，促進(jìn)胃腸道蠕動及腺體分泌，研究表明香砂六君子湯改善FD的癥狀可能與減少相關(guān)白介素IL-2、IL-4、IL-6含量、促進(jìn)胃腸動力的恢復(fù)有關(guān)[30]，剩余預(yù)測的核心中藥治療肝郁脾虛型FD關(guān)聯(lián)性極高的靶點(diǎn)在目前研究中尚未得到明確證實(shí)，如MAPK3、AKT1等，這為后續(xù)研究其分子作用機(jī)制提供新思路。KEGG通路分析顯示，核心中藥治療肝郁脾虛型FD的主要通路為癌癥相關(guān)通路、乙型肝炎、PI3K-Akt信號通路、神經(jīng)活性配體-受體相互作用等通路，PI3K/Akt通路在正常細(xì)胞增殖、分化、凋亡等細(xì)胞生理功能中起著重要的調(diào)節(jié)作用。實(shí)驗(yàn)研究表明，β2-腎上腺受體（β2-adrenergic receptor，β2-AR）/PI3K/Akt通路活化可達(dá)到抑制胃腸道平滑肌細(xì)胞細(xì)胞存活的效果，同時(shí)，PI3K/Akt通路也可通過增加初級傳入神經(jīng)元中神經(jīng)肽和鈉通道的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)感覺超敏反應(yīng)；結(jié)腸傳入神經(jīng)元可激活PI3K/Akt通路調(diào)節(jié)辣椒素受體（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）蛋白的合成，從而介導(dǎo)內(nèi)臟高敏感神經(jīng)元興奮性，胃腸激素可差異性地調(diào)節(jié)Akt活性，如膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）的濃度變化會引起雙重調(diào)節(jié)，高低親和力CCKA受體可差異調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路，Ghrelin可通過調(diào)節(jié)p38 MAPK來調(diào)節(jié)線粒體凋亡途徑改善細(xì)胞凋亡[31-36]。神經(jīng)活性配體-受體相互作用的受體基因主要包括血管活性腸肽受體2（vasoactive intestinal peptide-receptor 2，VIPR2）、

5-羥色胺1B受體（5-hydroxytryptamine receptor 1B，HTR1B）、生長激素促分泌素受體（growth hormone secretagogue receptor，GHSR）等，VIPR2在身心應(yīng)激造成的胃潰瘍大鼠模型中顯著增加，HTR1B表達(dá)下調(diào)影響5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的傳遞從而變現(xiàn)出內(nèi)臟高敏感，F(xiàn)D大鼠模型的GHSR的表達(dá)降低[37-40]，預(yù)測結(jié)果表明核心中藥治療肝郁脾虛型FD可能與改善腦腸肽水平有關(guān)，為進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)提供參考。

綜上所述，本研究從組方用藥規(guī)律和功效網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建聯(lián)合角度闡釋了“理-法-方-藥”一致性的科學(xué)性，通過對中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫中關(guān)于肝郁脾虛型FD的方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，初步揭示了中醫(yī)藥治療肝郁脾虛型FD的核心藥物以及配伍規(guī)律，同時(shí)得到治療該病潛在的中藥配伍，中藥復(fù)方治療肝郁脾虛型FD以疏肝理氣、健脾益氣為主，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究得到核心中藥（柴胡、甘草、白術(shù)、茯苓）中的槲皮素、山柰酚、甘草次酸等成分作用于IL-6等關(guān)鍵靶點(diǎn)，參與PI3K-Akt信號通路、神經(jīng)活性配體-受體相互作用等通路發(fā)揮治療肝郁脾虛型FD的作用，為探討其作用機(jī)制提供科學(xué)證據(jù)，同時(shí)為臨床應(yīng)用的有效性提供理論依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突