三七類口服制劑治療急性腦梗死的網(wǎng)狀Meta分析

解小龍，孟甜甜，李婷婷，楊芩瑜，李明軒，高 穎,

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700

2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腦病研究院，北京 100700

腦梗死（cerebral Infarction）是最常見的卒中類型，占我國(guó)腦卒中的69.6%～70.8%[1-2]。急性腦梗死（acute cerebral infarction）一般指發(fā)病后2周內(nèi)的腦梗死，因其具有發(fā)病急、進(jìn)展快、預(yù)后差的特點(diǎn)，如未能及時(shí)治療會(huì)嚴(yán)重?fù)p害神經(jīng)功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙甚至死亡，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。

目前，國(guó)際上針對(duì)急性腦梗死的治療仍然以血管再通（溶栓、血管內(nèi)介入治療）為主[3-4]，但由于受時(shí)間窗、費(fèi)用及醫(yī)療水平等因素限制，實(shí)際受益人群仍然很少。三七具有散瘀止血、消腫定痛的作用，現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，三七可以減少缺血性卒中的梗死面積，具有抑制水腫、保護(hù)血腦屏障、減輕神經(jīng)損傷、抑制相關(guān)炎癥的作用[5]。目前常用三七類口服制劑主要包括血栓通膠囊（Xueshuantong Capsule，XC）、血塞通軟膠囊（Xuesaitong Soft Capsule，XSC）、三七通舒膠囊（Sanqi Tongshu Capsule，STC）、復(fù)方血栓通膠囊（Compound Xueshuantong Capsule，CXC）等，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于急性腦梗死，并有大量臨床試驗(yàn)證實(shí)其臨床療效及安全性。

目前雖有針對(duì)三七類口服制劑治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析[6-9]，但存在以下不足之處：①納入的文獻(xiàn)數(shù)量太少，樣本量不足，臨床異質(zhì)性較大；②多比較三七類注射液與常規(guī)治療之間的臨床療效，未比較口服制劑或?qū)⒖诜苿┗\統(tǒng)地歸為一類進(jìn)行比較；③只比較三七類口服制劑與常規(guī)治療之間的療效，未進(jìn)行各三七類口服制劑之間的優(yōu)勢(shì)對(duì)比。這均有可能導(dǎo)致臨床醫(yī)師無(wú)法對(duì)三七類口服制劑的治療效果做出判斷，以致難以選擇出治療急性腦梗死的最佳方案。而網(wǎng)狀Meta優(yōu)勢(shì)就在于其能將治療同類疾病的不同干預(yù)措施進(jìn)行定量化的統(tǒng)計(jì)分析，并對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行排序，從而給出最佳干預(yù)措施，因此，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法，對(duì)比各三七類口服制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在急性腦梗死的治療中的有效性和安全性，為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 PROSPERO網(wǎng)上注冊(cè)

撰寫網(wǎng)狀Meta計(jì)劃書，登陸PROSPERO官網(wǎng)進(jìn)行研究注冊(cè)，并獲得注冊(cè)編號(hào)：CRD42020221673。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 限血栓通膠囊、復(fù)方血栓通膠囊、血塞通軟膠囊、三七通舒膠囊4種三七類口服制劑治療急性腦梗死的中、英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的研究。

1.2.2 研究對(duì)象 經(jīng)頭顱CT/MRI確診為急性腦梗死的患者，病程在2周以內(nèi)，未合并嚴(yán)重的心、肝、腎、血液等其他系統(tǒng)疾病。性別、年齡、族別無(wú)限制。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療（conventional Western medicine，CWM）聯(lián)合安慰劑或單用西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予三七類口服制劑。治療組和對(duì)照組西醫(yī)常規(guī)治療必須一致，療程無(wú)限制。其中，西醫(yī)常規(guī)治療參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[3]，包括靜脈溶栓、血管內(nèi)治療、抗血小板、抗凝、降纖、擴(kuò)容、改善腦循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)脂、降壓、降糖、康復(fù)等。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率；次要結(jié)局指標(biāo)包括：①治療后的神經(jīng)功能缺損評(píng)分；②治療后的日常生活能力評(píng)分；③不良反應(yīng)。包含其中1項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)即可。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的研究；②數(shù)據(jù)不完整或有嚴(yán)重錯(cuò)誤的研究；③無(wú)法獲取全文的研究；④研究對(duì)象合并嚴(yán)重并發(fā)癥或其他疾病的研究；⑤干預(yù)措施中包括非西醫(yī)常規(guī)治療的研究，如其他治療腦卒中的中藥制劑、針灸等。

1.4 檢索方法及策略

系統(tǒng)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）、PubMed、Cochrane Library和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索年限為建庫(kù)到2021年03月。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)情況，選擇主題詞與自由詞檢索。中文檢索詞為“腦梗死”“腦?！薄扒幌缎阅X梗”“腔?！薄澳X栓塞”“腦血栓”“卒中”“中風(fēng)”“腦缺血”“腦血管病”“血栓通膠囊”“復(fù)方血栓通膠囊”“血塞通軟膠囊”“三七通舒膠囊”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。英文檢索詞為“brain infarction”“cerebral infarction”“stoke”“brain embolism”“ischemic stroke”“cerebrovascular disorders”“Xueshuantong Capsule”“Compound Xueshuantong Capsule”“Xuesaitong Soft Capsule”“Sanqi Tongshu Capsule”“RCT”。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取

將檢索的文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入NoteExpress 3.2文獻(xiàn)管理系統(tǒng)中進(jìn)行查重，首先排除重復(fù)文獻(xiàn)。再由2位研究者根據(jù)已制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。對(duì)最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，如有分歧，則通過討論或咨詢第3方確定。提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，如第一作者、發(fā)表年份等；②研究對(duì)象的基本特征，如治療組和對(duì)照組的人數(shù)、性別組成、平均年齡、干預(yù)措施、療程等；③本研究所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵因素。

1.6 方法學(xué)評(píng)價(jià)

由2位研究者分別采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)研發(fā)的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”[10]評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法；②分配隱藏；③對(duì)患者、實(shí)施人員實(shí)施盲法；④對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)告；⑦其他偏倚。每一項(xiàng)可被評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”或“風(fēng)險(xiǎn)不確定”。研究者獨(dú)立完成并交叉核對(duì)，如有分歧，則通過討論或咨詢第3方確定。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行方法學(xué)評(píng)價(jià)?；诙嘧兞靠蚣芟率褂妙l率學(xué)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，應(yīng)用STATA 16軟件依據(jù)多元回歸思想開發(fā)出的network與mvmeta 2個(gè)程序包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[11-12]。（1）繪制證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖表明各干預(yù)措施之間的比較關(guān)系[13]，并根據(jù)各干預(yù)措施之間是否有閉合環(huán)，決定是否需要進(jìn)行不一致性檢測(cè)。（2）進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD），計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR），各效應(yīng)量均采用95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，其中，OR的95% CI不跨過效應(yīng)線1、SMD的95% CI不跨過效應(yīng)線0，則提示P＜0.05，即差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)算得到各干預(yù)措施的累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）值，根據(jù)SUCRA值預(yù)測(cè)干預(yù)措施之間的療效排序，值越接近100，說明干預(yù)措施越好。第（3）繪制“比較-校正”漏斗圖識(shí)別是否存在小樣本效應(yīng)的證據(jù)。本研究嚴(yán)格按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和網(wǎng)狀Meta分析優(yōu)先報(bào)告條目（PRISMA extension for network Meta-analysis）進(jìn)行報(bào)告[14]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照預(yù)先制定的檢索策略，共檢索相關(guān)文獻(xiàn)864篇，通過查重、閱讀題目和摘要后排除與本研究不符的文獻(xiàn)640篇，初篩后符合標(biāo)準(zhǔn)的224篇文獻(xiàn)下載全文，再經(jīng)過閱讀全文排除不符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)195篇，最終納入29篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本特征

共納入29項(xiàng)研究，涉及5項(xiàng)干預(yù)措施，均為在中國(guó)進(jìn)行的開放對(duì)照試驗(yàn)，且均為雙臂RCT。共計(jì)2787例受試者，其中試驗(yàn)組1438例，對(duì)照組1349例。受試者的年齡范圍為40～90歲，男女比例為1.30∶1，所有研究的基線均有可比性，見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic information of included studies

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入的29項(xiàng)研究在隨機(jī)分配方法中，11項(xiàng)研究[15-16,27-28,31,35,37,39,41-43]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[25]采用系統(tǒng)隨機(jī)化法，1項(xiàng)研究[23]采用不平衡指數(shù)最小的分配原則，均評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；1項(xiàng)研究[34]采用按接診順序隨機(jī)，評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”，其余15項(xiàng)研究[17-22,24,26,29-30,32-33,36,38,40]未提及隨機(jī)方案，均評(píng)為“風(fēng)險(xiǎn)不確定”；1項(xiàng)研究[37]報(bào)道未行分配隱藏，且為單盲，考慮結(jié)局可能因此受到影響，故評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”，其余28項(xiàng)研究[15-36,38-43]均未報(bào)告分配隱藏、盲法設(shè)置，均評(píng)為“風(fēng)險(xiǎn)不確定”；所有研究[15-43]數(shù)據(jù)完整，無(wú)報(bào)告選擇性報(bào)告及其他偏倚，均評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”。見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Fig.2 Risk of bias graph of included studies

2.4 直接Meta分析

證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖中的圓點(diǎn)代表各種干預(yù)措施，圓點(diǎn)的大小代表各種干預(yù)措施最終納入的總研究組數(shù)，兩點(diǎn)間的線條代表2個(gè)干預(yù)措施之間存在直接比較，線條的粗細(xì)代表最終納入研究的數(shù)量，對(duì)未相連的圓點(diǎn)須進(jìn)行間接比較分析。

結(jié)果顯示，各干預(yù)措施關(guān)系證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖均為以西醫(yī)常規(guī)治療為中心，呈現(xiàn)5個(gè)干預(yù)措施節(jié)點(diǎn)的星狀結(jié)構(gòu)，無(wú)閉合環(huán)，因此，無(wú)需進(jìn)行不一致性檢測(cè)。見圖3。

圖3 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖Fig.3 Evidence network diagram

27項(xiàng)研究[15-22,24-40,42-43]報(bào)道了臨床總有效率，總臂數(shù)共計(jì)54，患者共2577例，CWM＋STCvsCMC的研究數(shù)目最多（共15個(gè)），CWM的樣本量最多（共1269例）。

19 項(xiàng)研究[15-18,20,22-23,25-27,30,32-33,36-37,40,42-43]報(bào)道了神經(jīng)功能缺損評(píng)分，總臂數(shù)共計(jì)38，患者共1976例，CWM＋STCvsCMC的研究數(shù)目最多（共8個(gè)），CWM的樣本量最多（共951例）。

10項(xiàng)研究[15-16,23,27,30,32,37,40,42-43]報(bào)道了日常生活能力評(píng)分，總臂數(shù)共計(jì)20，患者共1084例，CWM＋STCvsCMC和CWM＋CXCvsCMC的研究數(shù)目最多（各3個(gè)），CWM的樣本量最多（共515例）。

2.5 網(wǎng)狀Meta分析

2.5.1 臨床總有效率 共27項(xiàng)研究[15-22,24-40,42-43]報(bào)道了三七類口服制劑治療急性腦梗死的臨床總有效率。其中，23項(xiàng)研究[15-18,21-22,24-26,28,30-40,42-43]參照全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議上通過的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》[44]中的臨床療效評(píng)定分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)作為療效評(píng)定的依據(jù)；4項(xiàng)研究[19-20,27,29]參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[45]中的中醫(yī)證候療效判定作為療效評(píng)定的依據(jù)。臨床總有效率＝(痊愈例數(shù)＋顯效/顯著進(jìn)步例數(shù)＋有效/進(jìn)步/好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)?？紤]到腦梗死分期特點(diǎn)、目前我國(guó)的醫(yī)保政策及醫(yī)生用藥習(xí)慣，分為療程≤15 d和＞15 d 2個(gè)亞組。見表2。

當(dāng)療程≤15 d時(shí)，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，CWM＋CXC [OR＝3.16，95% CI（1.03，9.69），P＜0.05]、CWM＋XC [OR＝5.28，95% CI（1.89，14.77），P＜0.05] 和CWM＋STC [OR＝2.92，95% CI（1.05，8.15），P＜0.05] 均在提高急性腦梗死患者的臨床總有效率方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4種口服制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療兩兩比較發(fā)現(xiàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

當(dāng)療程＞15 d時(shí)，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，CWM＋CXC [OR＝4.10，95% CI（1.65，10.16），P＜0.05]、CWM＋XC [OR＝3.10，95% CI（1.00，9.67），P＜0.05]、CWM＋STC [OR＝3.00，95% CI（2.12，4.24），P＜0.05] 和CWM＋XSC [OR＝1.86，95% CI（1.01，3.43），P＜0.05] 均在提高急性腦梗死患者的臨床總有效率方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4種口服制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療兩兩比較發(fā)現(xiàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5.2 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 共19項(xiàng)[15-18,20,22-27,30,32-33,36-37,40,42-43]研究報(bào)道了三七類口服制劑治療急性腦梗死的神經(jīng)功能缺損評(píng)分。其中，12項(xiàng)研究[15-17,20,25-26,30,32,37,40,42-43]以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）為依據(jù)；7項(xiàng)[18,22-24,27,33,36]研究以全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議上通過的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》為依據(jù)。根據(jù)療程的不同，分為療程≤15 d和＞15 d 2個(gè)亞組。見表2。

表2 三七類口服制劑治療急性腦梗死的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果Table 2 Results of network Meta-analysis of Panax notoginseng g oral preparations in treatment of acute cerebral infarction

當(dāng)療程≤15 d時(shí)，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，CWM＋CXC [SMD＝-1.87，95% CI（-3.32，-0.41），P＜0.05] 和CWM＋XC [SMD＝-1.42，95% CI（-2.25，-0.58），P＜0.05] 在降低患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分方面差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4種口服制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療兩兩比較發(fā)現(xiàn)，與CWM＋XSC相比，CWM＋CXC [SMD＝-1.77，95% CI（-3.53，-0.00），P＜0.05] 和CWM＋XC [SMD＝-1.32，95% CI（-2.62，-0.01），P＜0.05] 在降低患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

當(dāng)療程＞15 d時(shí)，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，CWM＋XC [SMD＝-2.68，95% CI（-4.72，-0.64），P＜0.05]和CWM＋STC [SMD＝-1.45，95% CI（-2.28，-0.63），P＜0.05] 在降低患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分方面差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4種口服制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療兩兩比較發(fā)現(xiàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5.3 日常生活能力評(píng)分 共10項(xiàng)[15-16,23,27,30,32,37,40,42-43]研究報(bào)道了三七類口服制劑治療急性腦梗死的日常生活能力評(píng)分。其中，9項(xiàng)研究[15-16,23,30,32,37,40,42-43]以Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）為依據(jù)；1項(xiàng)研究[27]以腦卒中影響量表（stroke impact scale，SIS）為依據(jù)。與西醫(yī)常規(guī)治療相比，CWM＋STC [SMD＝1.77，95% CI（0.08，3.46），P＜0.05] 在提高急性腦梗死患者日常生活能力評(píng)分方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4種三七類口服制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療兩兩比較發(fā)現(xiàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.6 不良反應(yīng)

納入29項(xiàng)研究，18項(xiàng)研究[20-21,23-24,26,28-37,39-41]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況。其中，8項(xiàng)[20-21,23-24,29,33,37,40]研究試驗(yàn)組和對(duì)照組均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，其余10項(xiàng)研究[26,28,30-32,34-36,39,41]共報(bào)道了45例不良反應(yīng)，主要為CWM＋STCvsCWM和CWM＋CXCvsCWM。不良事件包括胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、胃部不適、便秘、腹痛等；自主神經(jīng)功能神經(jīng)紊亂癥狀，如頭暈、心悸；其他如皮疹、關(guān)節(jié)痛等。僅4項(xiàng)研究[31,35,36,39]提及針對(duì)不良反應(yīng)的處理措施。見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生情況Table 3 Incidences of adverse reactions

2.7 各結(jié)局指標(biāo)治療措施比較結(jié)果

根據(jù)各結(jié)局指標(biāo)的SUCRA值，對(duì)各干預(yù)措施療效進(jìn)行排序，見圖4。

圖4 SUCRA圖Fig.4 SUCRA ranking plots

在改善臨床總有效率方面，當(dāng)療程≤15 d時(shí)排序?yàn)镃WM＋XC（85.7%）＞CWM＋CXC（61.9%）＞CWM＋STC（57.2%）＞CWM＋XSC（43.3%）＞CWM（2.0%）；當(dāng)療程＞15 d時(shí)排序?yàn)镃WM＋CXC（82.7%）＞CWM＋STC（66.1%）＞CWM＋XC（65.8%）＞CWM＋XSC（34.1%）＞CWM（1.3%）。

在降低神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分方面，當(dāng)療程≤15 d時(shí)排序?yàn)镃WM＋CXC（88.8%）＞CWM＋XC（77.5%）＞CWM＋STC（51.1%）＞CWM＋XSC（20.3%）＞CWM（12.3%）；當(dāng)療程＞15 d時(shí)排序?yàn)镃WM＋XC（93.9%）＞CWM＋STC（70.2%）＞CWM＋CXC（43.9%）＞CWM＋XSC（32.2%）＞CWM（9.8%）。

在提高日常生活能力評(píng)分方面，排序?yàn)镃WM＋STC（70.1%）＞CWM＋XSC（68.6%）＞CWM＋XC（52.6%）＞CWM＋CXC（51.7%）＞CWM（7.0%）。

2.8 小樣本效應(yīng)評(píng)估

對(duì)所納入研究的各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行比較-校正漏斗圖的繪制，見圖5，可以看出漏斗圖較不對(duì)稱，考慮研究間可能存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚。

圖5 比較-校正漏斗圖Fig.5 Comparison-correction funnel plots

3 討論

3.1 有效性評(píng)價(jià)

腦梗死是由于局部腦組織血液供應(yīng)障礙，從而引起以神經(jīng)功能缺損癥狀為主的一種疾病。缺血再灌注損傷是急性腦梗死重要的發(fā)病過程，通過能量供應(yīng)障礙、鈣超載、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等，持續(xù)造成神經(jīng)血管單元缺血、缺氧性壞死[46]。

本研究應(yīng)用網(wǎng)狀Meta分析的方法，初步證實(shí)針對(duì)急性腦梗死，相較于單純西醫(yī)常規(guī)治療，4種三七類口服制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在改善患者臨床總有效率、降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分和提高日常生活能力評(píng)分方面均具有顯著療效，但4種制劑之間的差異并不顯著。

通過間接比較4種三七類口服制劑的效果，為臨床急性腦梗死的治療提供新的思路和循證依據(jù)。本研究的結(jié)果顯示，在提高臨床總有效率方面，西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合使用復(fù)方血栓通膠囊效果最佳，當(dāng)治療療程較短時(shí)，聯(lián)合使用血栓通膠囊效果最佳；在降低神經(jīng)功能缺損評(píng)分方面，因當(dāng)療程＞15 d和≤15 d時(shí)，分別僅納入1項(xiàng)血栓通膠囊和復(fù)方血栓通膠囊的研究，考慮納入文獻(xiàn)數(shù)較少且文獻(xiàn)質(zhì)量不高，故可認(rèn)為西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合使用三七通舒膠囊效果最佳，當(dāng)治療療程較短時(shí)，聯(lián)合使用血栓通膠囊效果最佳。在提高日常生活能力評(píng)分方面，西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合使用三七通舒膠囊效果最佳。綜上，在急性腦梗死的治療中，若治療療程較短時(shí)，可優(yōu)先考慮選擇血栓通膠囊；當(dāng)治療療程較長(zhǎng)時(shí)，可優(yōu)先考慮選擇復(fù)方血栓通膠囊或三七通舒膠囊。

血栓通膠囊和三七通舒膠囊均是以三七為原料提取制成的。其中，血栓通膠囊主要活性成分均是三七總皂苷。研究表明[47-48]，三七總皂苷具有清除自由基及抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥因子、阻滯鈣離子通道、改善微循環(huán)及能量代謝等作用，對(duì)腦梗死具有較好的治療效果。

三七通舒膠囊的主要活性成分是三七三醇皂苷，是三七活血化瘀功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，其主要通過阻斷鈣離子通道、抑制血小板聚集、增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)活性等發(fā)揮對(duì)腦梗死的治療作用[49]，又因其具有增加腦組織對(duì)缺血的耐受性，減少再發(fā)致死性缺血性腦損傷的作用[50]，考慮可能有益于腦梗死的二級(jí)預(yù)防，故療程較長(zhǎng)時(shí)可考慮使用三七通舒膠囊。

復(fù)方血栓通膠囊為中藥復(fù)方制劑，現(xiàn)代研究表明[42-43]，其可通過抑制血小板聚集，提高纖維蛋白酶活性，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)腦血管的損傷；通過降低血液黏稠度、調(diào)整血脂水平以及阻斷鈣離子通道促進(jìn)腦神經(jīng)的恢復(fù)。復(fù)方血栓通膠囊由三七、丹參、黃芪、玄參組成，其中三七、丹參活血化瘀，黃芪補(bǔ)氣，玄參清熱滋陰，全方共奏活血化瘀、益氣養(yǎng)陰之效。中醫(yī)學(xué)對(duì)于“中風(fēng)”病的認(rèn)識(shí)，多以“氣虛為本，血瘀為標(biāo)”為主，血瘀貫穿中風(fēng)病的始終，氣虛作為中風(fēng)發(fā)病之本，積極的扶助正氣治療對(duì)疾病遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要影響[51]，因此復(fù)方血栓通膠囊在療程較長(zhǎng)時(shí)使用可能會(huì)使患者獲益。

三七類口服制劑可通過多靶點(diǎn)、多途徑治療急性腦梗死，起到改善腦部供血，修復(fù)神經(jīng)功能，縮小梗死面積，改善臨床預(yù)后等治療效果，顯示出了中醫(yī)藥的臨床優(yōu)勢(shì)。

3.2 安全性評(píng)價(jià)

本研究所報(bào)告的不良反應(yīng)均較輕，未對(duì)治療造成影響，且尚無(wú)顱內(nèi)出血等嚴(yán)重不良事件的報(bào)道，因此，可以認(rèn)為三七類口服制劑治療急性腦梗死的安全性較好。但因一部分試驗(yàn)未報(bào)道不良反應(yīng)的發(fā)生情況，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的影響，建議在今后的試驗(yàn)中規(guī)范對(duì)臨床不良反應(yīng)的報(bào)道以及加強(qiáng)對(duì)于試驗(yàn)藥物安全性的監(jiān)測(cè)，以便于對(duì)三七類中藥制劑治療急性腦梗死的安全性得出更為肯定的結(jié)果。

3.3 局限性及未來(lái)發(fā)展方向

本研究首次采用網(wǎng)狀Meta分析方法比較4種三七類口服制劑治療急性腦梗死的療效差異，為三七類口服制劑治療急性腦梗死的臨床運(yùn)用和療效判斷提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。然而本研究仍存在一定的局限性：①納入的所有研究均為陽(yáng)性結(jié)果，未見陰性結(jié)果，存在一定的發(fā)表偏倚。②所納入研究的實(shí)施、發(fā)表均在中國(guó)，存在一定的地域及語(yǔ)言偏倚。③納入的研究質(zhì)量不高，多數(shù)研究未寫明隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，大部分研究均未報(bào)道隨機(jī)隱藏、盲法設(shè)置，可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性；④各研究間存在的異質(zhì)性的潛在來(lái)源可能與各結(jié)局指標(biāo)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的不同、病情輕重、療程長(zhǎng)短及西醫(yī)常規(guī)治療中所使用的化學(xué)藥種類不同有關(guān)。⑤缺乏不同中成藥之間的直接對(duì)比研究，同時(shí)效應(yīng)量的95% CI較寬，可能影響統(tǒng)計(jì)效能；⑥本研究的結(jié)局指標(biāo)為替代指標(biāo)，缺少與患者關(guān)系大、實(shí)用價(jià)值高的終點(diǎn)判定指標(biāo)，如病死率或遠(yuǎn)期致殘率。⑦納入的研究中對(duì)不良事件的報(bào)道較少，安全性需進(jìn)一步證實(shí)。

對(duì)今后的研究提示：①嚴(yán)格按照RCT的方法設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告RCT的開展情況[52]；②關(guān)注三七類口服制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在急性腦梗死患者的生存率、遠(yuǎn)期致殘率及相關(guān)不良反應(yīng)等結(jié)局指標(biāo)；③關(guān)注不同三七類口服制劑在急性腦梗死治療中的應(yīng)用及療效差異，嘗試開展多個(gè)三七類中成藥進(jìn)行直接比較的RCT；④嘗試開展基于真實(shí)世界的三七類口服制劑療效特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)人群的研究，以期為臨床精準(zhǔn)辨治及后續(xù)研究方向提供指導(dǎo)；⑤充分考慮中醫(yī)藥特點(diǎn)，將中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，特別是病證分型納入到研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，以期獲得更符合中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的高質(zhì)量研究[53]；⑥參照國(guó)際公認(rèn)的SPIRIT聲明，在試驗(yàn)開始實(shí)施之前進(jìn)行方案的注冊(cè)，通過注冊(cè)后方可實(shí)施，同時(shí)應(yīng)該嚴(yán)格按照CONSORT 聲明對(duì)結(jié)局進(jìn)行規(guī)范的報(bào)告[54-55]。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突